T.C.
EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
OTOİMMÜN HEPATİTTE BAŞLANGIÇTAKİ
KLİNİK VE HİSTOLOJİK BULGULAR İLE
TEDAVİ SONRASI PROGNOZ VE
HASTALIK KOMPLİKASYONLARI
ARASINDAKİ İLİŞKİ
UZMANLIK TEZİ
Dr. Berna GÜRSEL
Tez Danışmanı
Prof. Dr. Fulya GÜNŞAR
ÖNSÖZ
Uzmanlık eğitimimin başlangıcından itibaren güleryüz ve hoşgörüsüyle hep yanımda olduğunu hissettiren, daha iyi bir çalışma ortamı sunan ve deneyimleri ile eğitim hayatıma birçok katkısı olan başta İç Hastalıkları Anabilim Dalı başkanımız Sayın Prof. Dr. Fehmi Akçiçek olmak üzere kliniğimizin çok değerli öğretim üyelerine,
Bilgi ve tecrübeleriyle daha doğru, daha üstün bir bakış açısı kazandıran, tez çalışmamın belirlenmesi ve sonuçlanması sürecinde desteğini hiçbir zaman esirgemeyen tez danışmanı hocam Sayın Prof. Dr. Fulya Günşar’ a,
Tezimin istatistiki analizlerinin yapım ve değerlendirilmesinde tavsiyelerini aldığım, bilgi ve deneyimlerinden çok büyük fayda gördüğüm hocam Sayın Prof. Dr. Ulus Salih Akarca’ ya,
Preparatların değerlendirilmesi sırasında yardımlarını ve desteğini esirgemeyen Patoloji Ana Bilim Dalı Başkanı Sayın Prof. Dr. Funda Yılmaz Barbet’e,
Uzmanlık eğitimim süresince fikir alışverişinde bulunduğum, sıkıntı ve sevinçleri paylaştığım tüm çalışma arkadaşlarıma,
Her zaman sabırla yanımda olan ve desteklerini hiç esirgemeyen aileme teşekkür ederim.
III
İÇİNDEKİLER
KISALTMALAR DİZİNİ ... V TABLO ve ŞEKİL LİSTESİ ... VII
1. Özet ... 1
2. GENEL BİLGİLER ... 4
2.1. Tanımlama ve epidemiyoloji ... 4
2.2. Etiyoloji ve Patogenez ... 6
2.2.1. İmmünpatogenez ... 6
2.2.1.1. Tetikleyiciler ve moleküler benzerlik ... 6
2.2.1.2. İmmünogenetik özellikler ... 7
2.2.1.3. Otoantikorlar ... 8
2.2.1.4. İmmün regülasyonun bozulması ... 10
2.2.1.5. Karaciğer hasarlanması mekanizması ... 11
2.3. Klinik prezantasyon ve Tanı ... 14
2.3.1. Başlangıç ve doğal seyir ... 14
2.3.2. Laboratuvar anormallikleri ... 16
2.3.3. Otoantikorlar ... 17
2.3.3.1. Anti nüklear antikor ... 19
2.3.3.2. Düz kas antikorları ... 19
2.3.3.3. Anti-karaciğer böbrek mikrozomal tip 1 antikorları ... 19
2.3.3.4. Anti-karaciğer sitozol tip 1 antikorları ... 20
2.3.3.5. Anti-çözünebilir karaciğer antijen/karaciğer pankreas antijen ... 20
2.3.3.6. Anti-nötrofil stoplazmik antikorlar ... 20
2.3.4. Histoloji ... 21
2.3.5. Tanı ... 23
2.3.6. Örtüşme sendromları ... 27
2.3.6.1. Primer biliyer siroz ve otoimmün hepatit örtüşme sendromu ... 28
2.3.6.2. Otoimmün hepatit ve primer sklerozan kolanjit örtüşme sendromu29 2.3.7. Fulminan karaciğer yetmezliği ile görülen otoimmün hepatit ... 30
2.3.8. İlaç ilişkili otoimmün benzeri hepatit ... 31
2.4. Tedavi ... 31
2.4.1. Tedavi endikasyonları ... 32
2.4.2.1. Asemptomatik hastalar ... 33
2.4.2.2. Gebelik ... 33
2.4.2.3. TPMT enzimi aktivite tespiti ... 33
2.4.3. Standart tedavi ... 34
2.4.3.1. Tedavi yan etkileri ... 37
2.4.3.1.1. Steroid tedavisinin yan etkileri ... 37
2.4.3.1.2. Azatiyopürin tedavisinin yan etkileri ... 37
2.4.4. Tedavi sonuçları ... 39 2.4.4.1. Remisyon ... 40 2.4.4.2. Tedavi başarısızlığı ... 41 2.4.4.3. Yetersiz yanıt ... 41 2.4.4.4. İlaç toksisitesi ... 42 2.4.5. Relaps ... 42
2.4.6. Alternatif tedavi ajanları ... 44
2.4.6.1. Mikofenolat mofetil ... 45
2.4.6.2. Anti-tümör nekroz faktör-α ajanları ... 46
2.4.6.3. Rituksimab ... 47 2.4.6.4. Kalsinörin inhibitörleri ... 47 2.4.6.5. Budesonid ... 48 2.4.7. Karaciğer transplantasyonu... 49 2.4.8. Hepatosellüler karsinom ... 50 2.4.9. Genel bakış ... 51 3. MATERYAL ve METOD ... 52 4. BULGULAR ... 56
4.1. Tanı verilerinin değerlendirilmesi ... 56
4.2. Karaciğer biyopsi bulguları ... 58
4.3. Tedavi rejimi ... 60
4.4. Prognoz ... 63
4.4.1. Relaps ... 63
4.4.2. Tedaviye bağımlı hastalar ... 64
5. TARTIŞMA ... 68
6. SONUÇ ... 79
V
KISALTMALAR DİZİNİ:
OİH : Otoimmün hepatit
KC : Karaciğer
IgG : İmmünglobülin G
DsDNA : Çift sarmallı deoksiribonükleik asit
IAIHG : Uluslararası Otoimmün Hepatit Grubu(International Autoimmune
Hepatitis Group)
SL-antijen : Soluble liver antijen (çözünebilir karaciğer antijeni) CYP2D6 : Sitokrom P4502D6
Anti-LKM-1 : Anti-karaciğer böbrek mikrozomal antikorları tip 1 HCV : Hepatit C virüs
IFN : İnterferon
MHC : Major histokompatibilite kompleksi HLA : İnsan lökosit antijeni
TCR : T hücre reseptörleri
CTLA-4 : Sitotoksik T lenfosit antijen-4 TNF-α : Tümör nekrozis faktör alfa ASMA : Anti-düz kas antikorları ANA : Anti-nüklear antikorlar
Anti-LC-1 : Anti-Karaciğer sitozol antikoru tip1
Anti SLA/LP : Anti-çözünebilir karaciğer antijen/karaciğer pankreas antijen ANCA : Anti nötrofil sitoplazmik antikorlar
Anti-LKM-3 : Anti-karaciğer böbrek mikrozomal antikorları tip 3 AAA : Anti-aktin antikoru
PANNA : Periferal anti-nüklear nötrofil antikorları
Ig : İmmünglobulin
ASGPR : Asiyaloglikoprotein reseptör
IL : İnterlökin
nTregs : Doğal regülatuvar T hücreleri iTregs : İndüklenmiş regülatuvar T hücreleri APC : Antijen sunan hücreler
Tim-3 : T-hücre-immünoglobülin-ve-müsin-domain-içeren-molekül-3
Th0 : T-helper
LSEC : Karaciğer sinüzoidal endotelyal hücreler NK : Doğal öldürücü (katil)
HCC : Hepatosellüler karsinom
AZA : Azatiyopürin
ALP : Alkalen fosfataz
GGT : Gammaglutamil transpeptidaz AST : Aspartat aminotransferaz ALT : Alanin aminotransferaz PBS : Primer biliyer siroz PSK : Primer sklerozan kolanjit 0SK : Otoimmün sklerozan kolanjit NASH : Non-alkolik steatohepatit
FTCD : Formimino transferaz-siklodeaminaz AMA : Anti-mitokondrial antikorlar
IIF : İndirek immünfloresan
DID : Double-dimension immündifüzyon CIE : Counter immün elektroforez ELISA : Enzim linked immünosorbent assay
IB : İmmünoblot
LIA : Line immüno assay
RIA : Radio-immün presipitation assay Hep2 : İnsan epitelyal tip 2
sn-RNPs : Küçük nüklear ribonükleoproteinler
V : Damar
G : Glomerül
T : Tübül
MF : Mikrofilament
AASLD : Amerikan Karaciğer Hastalıkları Çalışması Birliği (American Association
VII
EASL : Avrupa Karaciğer Çalışması Birliği (European Association for the Study of
the Liver)
BSG : İngiliz Gastroenteroloji Cemiyeti (British Society of Gastroenterology) MELD : Son evre karaciğer hastalıkları model skoru (Model for end-stage liver
disease)
TPMT : Thiyopürin metiltransferaz 6-MP : 6-merkaptopürin
MMF : Mikofenolat mofetil
KCFT : Karaciğer fonksiyon testleri UDCA : Ursodeoksikolik asit
TABLO ve ŞEKİL LİSTESİ
TABLOLAR:Tablo 1: Otoimmün Hepatitin Coğrafi Değişik Bölgelerdeki Epidemiyolojisi Tablo 2: Otoantikor tipleri temel alınarak OİH sınıflandırılması
Tablo 3: OİH ile İlişkili Karaciğer Dışı Hastalıklar
Tablo 4: Otoantikorlar ve Otoimmün Karaciğer Hastalıklarındaki Hedefleri
Tablo 5: Uluslar arası Otoimmün Hepatit Grubu (IAHG) tarafından kodlanmış tanı kriterleri Tablo 6: IAHG’ nin yeniden düzenlenmiş tanı puanlama sistemi
Tablo 7: OİH tanısına yönelik basitleştirilmiş kriterler
Tablo 8: AASLD ve BSG’ ye göre immünsüpresif tedavi endikasyonları
Tablo 9: AASLD kılavuzunda önerilen OİH’ te yetişkinlerde immünsüpresif tedavi rejimi Tablo 10: OİH’ li yetişkinlerde tedavi ile ilişkili yan etkiler ve sıklıkları
Tablo 11: Başlanan immünsüpresif tedavinin sonlanım noktaları ve OİH’ in davranış seyri Tablo 12: İshak skorlama sistemi
Tablo 13: OİH’ li hastaların demografik verileri
Tablo 14: OİH’ li hastaların polikliniğe başvuru nedenleri
Tablo 15:OİH tanılı hastalarda otoantikorların değerlendirilmesi Tablo 16: Karaciğer biyopsi bulgularının değerlendirilmesi Tablo 17: Tedavi rejimi
Tablo 18: OİH’ li hastaların tedavi süresince biyokimyasal parametrelerinin takibi Tablo 19: Tedavi kesildikten sonraki nüks ile ilişkili parametreler
Tablo 20: İlaç dozu azaltılırken alevlenme olup olmaması ile ilişkili faktörler
Tablo 21: İlaç dozu azaltılınca alevlenme olanlar içinde <3 veya >3 sayıda alevlenme
olmasıyla ilişkili parametreler
ŞEKİLLER:
Şekil 1: Otoimmün KC hasarının patogenezi
Şekil 2: Otoimmün hepatitte immünolojik cevap oluşma şeması
Şekil 3: OİH’ te KC biyopsisinde izlenen portal ve periportal mononükleer hücre infiltrasyonu Şekil 4: İnterface hepatit
1
1.ÖZET:
GİRİŞ VE AMAÇ: Otoimmün hepatit (OİH); sıklıkla kadınlarda görülen, hipergamaglobülinemi,
otoantikor pozitifliği, portal plazma hücre infiltrasyonu ve interface hepatit ile karakterize, uzun süreli immünsüpresif tedavi gerektiren karaciğerin kronik inflamatuvar bir hastalığıdır. OİH’ te tanı sırasındaki biyokimyasal, histolojik ve klinik parametreler ile prognoz ve komplikasyonlar arasındaki ilişki net olarak açıklanmamıştır. İmmünsüpresif tedavinin süresi, tedavi kesilmesi öncesi histolojik değerlendirme gerekliliği ve hastalığın prognozu konusunda çeşitli görüşler bildirilmiştir. Bu nedenle bu çalışmada kliniğimizde OİH tanısı almış hastalarda başlangıçtaki klinik, biyokimyasal ve histolojik bulgular ile tedavi sonrası prognoz, hastalık komplikasyonları ve histolojik bulgular arasındaki ilişkiyi ortaya koymayı amaçladık. Ayrıca uygulanan tedavi ile remisyona giren hastalarda tedavi kesim süresi, tedavi kesilmesi sonrası relaps gelişimi ve elde edilen bulguların literatürdeki çalışmalar ile karşılaştırılması amaçlandı.
MATERYAL VE METOD: Çalışmaya Ege Üniversitesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Gastroenteroloji Kliniği Hepatoloji polikliniğinden izlenmiş veya izlenmekte olan 81 tip 1 otoimmün hepatitli hasta dahil edildi. Hastaların tanı ve takiplerindeki klinik ve laboratuvar verileri dosyaları taranarak retrospektif olarak incelendi. Karaciğer biyopsi örnekleri çeşitli patolojik kriterlere göre yeniden değerlendirildi. Elde edilen veriler ile hastalığın prognozu, hastalık komplikasyonları ve histolojik bulgular arasındaki ilişkiler incelendi.
BULGULAR: 81 hastanın 39(% 48)’ inde biyokimyasal remisyon sağlandıktan sonra ortalama
41.4 ± 23.6 ay daha immunsüpresif tedavi verildikten sonra tedavi kesildi. Kontrol biyopsisi yapılan 32 hastanın Hastaların 25(% 64)’ ünde tedavi kesimi öncesinde histolojik remisyon kanıtlandı. Tedavi kesilen hastaların yaşı 54+14 ve E/K oranı: 4/35 olarak saptandı.Hastaların 15 (% 38)’ inde median 19(4-48) ayda relaps gelişti. Yaş ve cinsiyet relaps gelişimi ile ilgili bulunmadı. Relaps gelişen ve gelişmeyen hastalarda sırasıyla bazal globulin değeri 4.21 ± 0.9 ve 3.43 ± 0.76, p: 0.009 ve trombosit değeri 287 ± 101x103/µl ve 207± 61x103/µl, p: 0.006 bulundu. Remisyonda olan hastalarla kıyaslandığında relaps gelişen hastalarda tanı anındaki karaciğer dokusu histolojik incelemesinde fokal nekroz ve duktüler reaksiyonun daha yaygın olduğu (fokal nekroz %57’ e karşılık % 100, p: 0.033 ve duktüler reaksiyon % 4’ e karşılık % 50, p:0.013), ALT normalleşme süresinin daha uzun olduğu ((median 2(1-12) aya karşılık
median 4(2-35) ay, p: 0.037) saptandı. OİH tanısıyla takip edilen 81 hastanın 25 (% 30.8)’ i kortikosterid tedavinin azaltılması sırasında ALT yükselmesi görülen tedavi bağımlı olarak değerlendirildi. Bu hastaların ortalama yaşı 52+18, erkek/kadın oranı 1/24 iken, tedaviye iyi yanıtlı olan hastaların ortalama yaşı 55+13, erkek/kadın oranı 8/48 saptandı, yaş ve cinsiyet açısından anlamlı farklılık saptanmadı. Tedaviye bağımlı olan 25 hastanın 6’ sında prednizon tedavisi sırasında 3 kezden fazla alevlenme izlendi. Bu hastaların ≤ 3 kez alevlenme yaşayan hastalar ile kıyaslığında yaş ortalamalarının daha genç olduğu (56.6+16’ a karşılık 37+15, p:0.02), alternatif tedavi ajanlarına geçilme oranının daha yüksek olduğu (budenofalk % 5.3’ e karşılık % 50, p: 0.031; mikofenolat mofetil % 0’ a karşılık % 33, p: 0.05). Tedaviye bağımlı hastalarda alevlenme sayısı ile ASMA pozitifliği ilişkili bulundu ( % 27.8’ e karşılık % 80, p: 0.056).Tedaviye bağımlı hastalarda, iyi yanıtlı hastalara kıyasla, 6 ay içinde ALT düzeyinin normalleşme oranının daha düşük olduğu (% 69.6’ a karşılık % 88.5, p: < 0.046), tedavinin 6. ayındaki ALT, AST ve globülin düzeylerinin daha yüksek olduğu (sırasıyla p: < 0.0001, p: 0.009, p: 0.028), prednizon idame dozunun daha yüksek (8.05 ± 4.8 mg/gün’ e karşılık 4.98 ± 2.2 mg/ gün, p: 0.016) ve prednizon tedavi süresinin daha uzun ( 44 ± 29 aya karşılık 27 ± 22 ay, p: 0.013) olduğu, AZA yan etki görülme sıklığının daha yüksek olduğu (% 8.3’ e karşılık % 29, p: < 0.05) ve bu hastalarda AZA doz redüksiyonunun daha yaygın olduğu ( % 20’ ye karşılık % 43, p: < 0.05) saptandı. Takipte median 27 (6-168) ayda tedaviye bağımlı olan hastalarda iyi yanıtlı hastalara kıyasla KC hastalığında progresyon oranı daha yüksek saptandı (% 14.3’ e karşılık % 36, p: 0.027).
SONUÇ: Çalışmamızda otoimmün hepatit prognozu ve tedavi rejimi ile ilgili yapılan
değerlendirmeler ışığında biyokimyasal, klinik ve histolojik olarak remisyona girmiş hastalarda tedavi kesilmesinin denenebileceği ancak takip eden sürede bu hastalarda relaps gelişebileceği saptandı. Çalışmamızda relaps gelişim oranının düşük(% 38) olmasının tedavi kesilmesi ile ilgili sıkı kriterlerin gerekliliği ve ALT normalleştikten sonra uzun süre tedavi verilmesi ile ilgili olabileceği düşünüldü. OİH’ li hastalarda tedavi kesilmesi öncesinde bazal biyopsi bulgularının ve ALT normalleşme süresinin değerlendirilmesi gerektiği ancak histolojik yanıt değerlendirilmesi amaçlı kontrol karaciğer biyopsisi yapılamayabileceği düşünüldü. Relaps gelişen ve tedaviye bağımlı olan hastalarda globulin, trombosit, AST, ALT düzeylerinin inflamatuvar aktivite ile ilgili olabileceği saptandı. Ayrıca tedaviye bağımlı hastalarda biyokimyasal remisyon iyi yanıtlı hastalara kıyasla daha geç olduğu, bu hastalarda
3
kortikosteroid idame dozunun ve AZA yan etkileri ile AZA intoleransının daha yüksek olması nedeniyle budesonid ve ilerleyici karaciğer hastalığı olanlarda MMF veya siklosporin gibi diğer immunosupresif ilaçların kullanılabileceği düşünüldü. Ancak alternatif ajanlar kullanımı ile ilgili geniş hasta popülasyonlu ve uzun süre takipli çalışmalara gereksinim vardır.
2. GENEL BİLGİLER:
2.1. Tanımlama ve Epidemiyoloji:
Otoimmün hepatit (OİH), karaciğer(KC) parankiminin nedeni tam olarak bilinmeyen kronik inflamatuar hastalığıdır. Çevresel tetikleyicilerin, immün tolerans mekanizmalarının yetersizliğinin ve genetik yatkınlığın hastalık gelişiminde rol oynadığı düşünülmektedir. Karaciğerde ilerleyici nekroinflamatuvar ve fibrotik değişiklikler oluşmasına neden olan temel mekanizma; normal hepatosit membran proteinine ve membran üzerindeki antijenik determinantlara karşı kontrolü sağlayan regülatuvar T lenfosit aktivitesinin yetersiz olmasıdır(1, 2). OİH; karakteristik otoantikorların varlığı, biyokimyasal olarak artmış transaminaz değerleri, histolojik olarak interface hepatit varlığı ve serolojik olarak immünglobülin G (IgG) yüksekliği ile tanımlanır.
İlk defa 1950 yılında, Jan Waldenström tarafından, akneiform döküntü, spider anjiyom izlenen genç kadınlarda, eşlik eden hipergammaglobülinemi ve dalgalı seyirli, persistan hepatitle gidişat gösteren karaciğer disfonksiyonu olarak tariflenmiştir(3)
Takip eden süreçte; lupus eritematozis hücrelerinin varlığı ve serolojik olarak anti nüklear antikor (ANA) ile çift-sarmallı deoksiribonükleik asit (dsDNA) antikorlarının pozitifliğinin saptanması, hastalığın temelinde immün tolerans kaybının yattığının düşünülmesine ve ‘‘lupoid hepatit’’ olarak adlandırılmasına sebep olmuştur(4, 5). Takip eden yıllarda ayrı bir klinik antite olarak değerlendirilerek ‘‘kronik aktif otoimmün hepatit’’ olarak adlandırılan hastalığın; İngiltere’de 1992 ve Amerika’da 1994 yıllarında gerçekleştirilen iki uluslararası çalışma toplantısında, spontan remisyonlarla ve alevlenmelerle giden dalgalı seyir gösterdiği kabul edilmiştir. Bu hastalık için OİH tanımlaması kullanılmaya başlanmıştır(6, 7).
Uluslararası Otoimmün Hepatit Grubu (IAIHG) Skorlama Sistemi(8) kabul edilmeden önce, çalışmalardaki hastaların belirli kriterlere göre seçilmemiş olması sebebiyle gerçek prevalans tam olarak bilinmemektedir. Hastalık, Kuzey Avrupa’da yıllık ortalama 1,07/100.000 ile 1.9/100.000 insidansta ve 16.9/100.000 hasta nokta prevalansta, Alaska yerlilerinde ise 42,9/100.000 hasta nokta prevalans değerlerinde seyretmektedir(9, 10). OİH, yeni doğan döneminden 80 yaş üstüne kadar geniş bir yelpazede ve kadınlarda daha yaygın olmakla birlikte, her iki cinsiyette görülebilen bir hastalıktır. Ancak Tip 2 otoimmün hepatit
5
genç erişkinlerde pik yapmaktadır(11-13). Tip 1 otoimmün hepatitte kadın erkek oranı 4:1 iken, bu oran Tip 2 otoimmün hepatitte 10:1’ lere kadar çıkmaktadır. Erkeklerde daha erken yaşta görülme ve daha sık alevlenme olmasına rağmen, sağ kalım oranları kadınlara oranla daha yüksektir(14).
Yapılan araştırmalarda, Afrika kökenli Amerikalı’ larda karaciğer sirozuna gidiş %56-%85 oranında iken, Kuzey Avrupalı ’larda bu oran %38’ lerdedir. Afrika, Arap ve Asya kökenlilerde hastalık, beyaz ırk ile kıyaslandığında, daha genç yaşlarda ortaya çıkar, daha çok kolestatik biyokimyasal ve histolojik özelliklerdedir ve standart immünsüpresif tedaviye daha az yanıtlıdır. Amerikalı’ lara oranla; Brezilyalı’ larda hastalık daha agresif seyirlidir, Japon’ larda ise daha geç başlangıçlıdır ve daha düşük doz immünsüpresif tedaviye iyi yanıtlıdır(15-18).
Hastalığın coğrafi farklılıklara bağlı olarak değişik hastalık şiddeti göstermesi, değişik prezantasyona sahip olması ve Tip 2 otoimmün hepatitin Amerika’da daha seyrek görülmesi, çocuk ve yetişkinlerde daha şiddetli fenotipe sahip olması; hastalığın belirli coğrafi bölgelere özgü etiyolojik faktörlerinin ve düzenleyicilerinin olduğu yönündeki kuşkuyu desteklemektedir (TABLO 1)(19, 20)
Tablo 1: Otoimmün Hepatitin Coğrafi Değişik Bölgelerdeki Epidemiyolojisi
YER YIL Her 100.000 Kişide KAYNAKLAR İnsidans Prevelans
Japonya 1997 0,08-0,15 - Toda ve ark.(21) Norveç 1998 1,9 16,9 Boberg ve ark.(9) Alaska 2002 - 35,9 Hurlburt ve
ark.(10)
İspanya 2004 0,83a 11,6a Primo ve ark.(22) İngiltere 2007 3,0 - Whalley ve
ark.(23)
Yeni Zelanda 2010 2,0 24,5 Ngu ve ark.(24)
a
2.2. Etiyoloji ve Patogenez 2.2.1. İmmünpatogenez:
OİH, genetik yatkınlığı olan bireylerde, çevresel tetikleyicilerin etkisi sonucunda ortaya çıkan, multifaktöriyel poligenik bir hastalıktır. Genetik varyasyonlar veya polimorfizmler hastalık riskini azaltır veya arttırırlar. Çoğunlukla OİH-1’de gösterildiği üzere; birçok genetik polimorfizmin klinik fenotip belirlenmesinde ilişkili veya etkileyici olduğu gösterilmiştir. Karaciğer otoantijenlerinden; çözünebilir karaciğer antijenine (Soluble liver antijen= SL-antijen) tip 1 hastalıkta ve sitokrom P4502D6 (CYP2D6) antijenine tip 2 hastalıkta oluşan otoreaktivasyon en temel olanlarındandır(25-27).
OİH’ te self toleransın kaybı esas hadiseyi oluşturmakla birlikte, bunun kesin nedeni belirsizdir. İmmün regülasyonun bozulmasının merkezi bir rol oynadığı düşünülmekle birlikte self tolerans kaybı ile ilgili olabilecek pek çok mekanizma öne sürülmüştür.
2.2.1.1. Tetikleyiciler ve moleküler benzerlik:
OİH’ e nasıl sebep olduğu anlaşılamamış, çeşitli klinik özelliklere neden olabilen tetikleyici virüsler, ksenobiyotikler ve ilaçlar ileri sürülmüştür(28). En sık olarak, bu tetikleyici faktörlerin epitoplarının, self-antijenler ile moleküler benzerliği olduğu ve self-toleransı alt ettiği(29, 30), virüsün proinflamatuvar bir uyarı oluşturarak, düzenleyici ağı bozup ve aralıksız otoimmün reaksiyonlara neden olduğu ileri sürülmüştür(31). Ancak ne moleküler benzerliğin otoimmün hastalıklara neden olduğu, ne de OİH’ te immünositlerde çapraz reaksiyonun varlığı insanlarda kanıtlanmamıştır(32). İnsanlarda verilebilecek en temel örnek anti-LKM-1 (karaciğer böbrek mikrozomal antikorları tip 1) antikorlarının oluştuğu CYP2D6 (Sitokrom P4502D6) antijeniyle hepatit C virüs (HCV) enfeksiyonu sırasında oluşan aminoasit sıralamasının benzer olmasıdır(33). HCV enfeksiyonu hastalarında %10 oranında anti-LKM-1 pozitifliği saptanabilmektedir(34). OİH’ te potansiyel tetikleyici virüsler; hepatit A(35-37), hepatit E(38), hepatit C virüsleri(39, 40), ebstein bar virüs(41), sitomegalovirüs, herpes simpleks virüs(42, 43) ve kızamık virüsü(44), tetikleyici ilaçlar ise; nitrofurantoin(45), melatonin(46), ornidazol(47), propiltiyourasil(48), diklofenak(49), minosiklin(45, 50), statinler(51, 52), adalimumab ve infliximabdır(45). İnterferon(IFN) ile tedavi otoimmüniteyi açığa çıkarabilir veya tetikleyebilir. Kronik viral hepatit tedavisinde IFN-α kullanımı OİH’ i tetikleyebilir(53). Tetikleyici ajan ile hastalığın ortaya çıkışı arasında geçen süre uzun
7
olabilir(28, 54). OİH özellikleri gösteren ilacın tetiklediği KC hasarı sıklıkla uzun süreli immünsüpresif tedavi gerektirmez(45).
2.2.1.2 İmmünogenetik özellikler:
OİH’de yatkınlığı belirleyen birçok gen söz konusudur. Bunlar majör histokompatibilite kompleksinde(MHC) lokalize olan insan lökosit antijenini(HLA), immünglobülinleri(Ig) ve T hücre reseptör(TCR) moleküllerini kodlayan immünglobülin süper ailesi genleridir(55, 56). HLA molekülleri özellikle T hücre aracılıklı immün yanıtta çok önemlidir(57). Bu nedenle bu genler aynı zamanda otoimmün KC hastalıklarında klinik prezantasyon, tedaviye yanıt ve prognozu belirlemede de etkindirler.
Beyaz ırkta OİH-1’ in görülmesinin, HLA-B8 ve HLA-A1 arasında dengesizlik ile bağlantılı olan HLA-DR3 ile ve HLA-DR4 ile ilgili olduğu belirtilmiştir. HLA-DR3 subtipi (DRB3*0101) ile ilişkili hastalık sıklıkla genç kadınlarda, erken başlangıçlı ve şiddetli olarak görülürken, HLA-DR4 subtipi (DRB1*0401) ile ilişkili hastalık daha geç başlangıçlıdır, daha ılımlı seyreder, relaps sıklığı daha azdır ve ekstrahepatik özelliklerin görülmesi ve kortikosteroidlere daha iyi yanıt verme ile ilgilidir(56). Kuzey Avrupa ve Kuzey Amerika popülasyonlarında OİH-1 ile ilişkili olarak artan sıklıkta HLA DRB1*0301 allotipi ve HLA DRB1*0401-DQA1*03-DQB1*0301 haplotipleri görülürken daha az sıklıkta da HLA DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*0602 görülür(57). DRB1*0301 varlığının Kuzey Avrupalı hastalarda kortikosteroid tedavisine rağmen klinik bozulmayla ilişkili olduğu gösterilmiştir.
Güney Amerika’ da ise HLA DRB1*1301 allotipi daha yaygın görülür(16). Japonlar’ da HLA-DR3 serotipi çok nadirdir ve hastalığın primer olarak HLA-DR4 serotipinin HLA DRB1*0405-DQB1*0401 haplotipi ile ilişkili olduğu bildirilmiştir(58)
İngiltere ve Brezilya’da, HLA-DR3 (DRB1*0301) ve HLA-DR7 (DRB1*0701) alellerinin varlığı OİH-2’ ye yatkınlık ve hastalık şiddeti ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.
MHC dışı bölge genlerindeki polimorfizmlerin de OİH yatkınlığıyla ilişkili olduğu bulunmuştur. Vitamin-D-reseptör gen polimorfizmi(59), sitotoksik T lenfosit antijen-4 (CTLA-4)(27) ve tümör nekrozis faktör alfa (TNF-α) bunlara örnektir(12, 60-64).
2.2.1.3. Otoantikorlar:
Her ne kadar OİH’ li hastaların serumlarında ASMA(anti-düz kas antikorları) ve ANA gibi otoantikorlar belirlenmiş ve bunlarla bir ilişki kurulmuş olsa da bu otoantikorların hastalıkta gelişen olaylar kaskadındaki kesin fonksiyonları henüz bilinmemektedir. Pratik uygulamada, otoantikorlar temel alınarak OİH, ANA (anti-nüklear antikorlar) veya ASMA (anti-düz kas antikorları) ile ilgili olan OİH-1 ve anti-LKM-1 (anti-karaciğer böbrek mikrozomal antikorları tip 1) veya anti-LC antikor tip 1 (anti-karaciğer sitozol antikoru tip1) ile ilgili olan OİH-2 olmak üzere 2 alt gruba ayrılmaktadır(TABLO 2)(65).
OİH’ li hastaların % 65’ inde ANA veya ASMA saptanırken, OİH-1 hastalarının % 58’ inde ANA veya ASMA varlığından bağımsız olarak çözünebilir karaciğer antijeni veya karaciğer pankreas antijenine karşı antikorlar(Anti SLA/LP) saptanır. Aynı antijeni hedefleyen bu antikorların, ANA ve ASMA’ ya kıyasla OİH’ e daha spesifik oldukları için, konvansiyonel otoantikorların negatif olduğu durumlarda OİH-1 tanısı için kullanışlı olabilecekleri belirtilmiştir(66). Her ne kadar atipik perinüklear anti-nötrofil sitoplazmik antikorlar(ANCA) OİH-1’ de sıklıkla gözlense de zayıf özgüllük ve duyarlılıkları nedeniyle tanıda faydaları sınırlıdır(67).
Asiyaloglikoprotein reseptör(ASGPR); periportal hepatositlerden eksprese edilen, hepatosit membranına spesifik olan, 50 kDa ağırlığında OİH’ i başlatma yeteneğine sahip olduğu düşünülen bir otoantijendir(67, 68). Birkaç deneysel gözlem ASGPR’ nin hepatositlere karşı otoantikor bağımlı hücresel sitotoksik olayları başlatarak OİH patogenezinde merkezi rolü olduğu hipotezini öne sürmüştür(68). Araştırmacılar OİH’ li hastalarda ASGPR’ e karşı antikorlar ve bu reseptörlere reaktif periferik ve KC infiltrasyonuna neden olan lenfositler tanımlamışlardır(69). Yayınlanan bir bildiride KC biyopsisinden elde edilen KC’ i infiltre eden T hücrelerinde ASGPR’ ye karşı proliferatif yanıt ve periferik kandaki monositlerde artmış anti-ASGPR antikorları gözlenmiştir(70). Bu antijen tek başına çalışabilir veya çevresel ajanların etkisiyle uygun self-antijen fonksiyonu göstermesi için neoantijen haline getirilebilir. Dolaşımdaki ASGPR antikorlarının düzeyi hastalık aktivitesi ile korele olmakla birlikte otoimmün hadiselerin hepsinde görülebildiği için OİH’ e spesifik değildir. Ayrıca çözünebilir KC antijeninin ASGPR ile ortak aminoasit serisine sahip olması nedeniyle çözünebilir KC antijenine karşı gelişen antikorlar patogenez de rol oynayabilirler(71).
9
OİH-2’ de anti-LKM-1 antikorları başta CYP2D6 olmak üzere hepatik sitokromların birçok epitopunu hedefleyerek patogenezde etkili olabilir(72-75). Daha önce tetikleyici faktörlerde de belirtildiği üzere hepatit C virüsü gibi pek çok virüs OİH’ e neden olabilir. Bunun bir nedeni de bu virüslerin moleküler benzerlik sonucunda CYP2D6 epitopları ile çapraz reaksiyon oluşturarak hepatik otoimmüniteyi tetiklemeleri olabilir(33, 42, 76). CYP2D6’ ya yanıt veren poliklonal T hücrelerin de OİH-2’ e yol açabileceği düşünülmektedir(77).
Tablo 2: Otoantikor tipleri temel alınarak OİH sınıflandırılması
TİP 1 OİH TİP 2 OİH
Karakteristik otoantikorlar ANA (Hastaların % 20’sinde konvansiyonel otoantikorlar negatif saptanır)
Anti-LKM-1 antikoru (Kuzey Amerika’ da nadiren tespit edilir*)
ASMA Anti-LC-1 antikoru
AAA Anti-LKM-3 antikoru
Anti-SLA veya Anti LP antijen antikorları
Coğrafi değişim Dünya çapında Dünya çapında
Başlangıç yaşı Her yaşta Sıklıkla çocukluk çağında ve genç erişkinlerde
Kadın-erkek oranı 4:1 10:1
Klinik fenotip Değişken Sıklıkla şiddetli Başlangıçtaki histopatolojik
özellikler
Ilımlı hastalıktan siroza kadar değişik özellikte
Sıklıkla ilerlemiş inflamasyon ve yaygın siroz
Tedavi başarısızlığı Nadir Sık
Tedavi kesimi sonrası relaps gelişimi
Değişken Sık
Uzun süre tedavi gereksinimi Değişken Yaklaşık % 100
ANA:anti-nüklear antikorlar; ASMA, anti-düz kas antikorları; anti-LKM-1, anti-karaciğer böbrek mikrozomal antikorları tip 1; anti-LKM-3, anti-karaciğer böbrek mikrozomal antikorları tip 3; anti-LC-1, anti-karaciğer sitozol antikoru tip1; SLA, çözünebilir karaciğer antijeni; LP, karaciğer pankreas; AAA, anti-aktin antikoru.
*OİH’ te konvansiyonel otoantikorların ölçümü için en sık kullanılan method immünofloresan yöntem olsa da özellikle Amerika’ da olmak üzere çoğu laboratuvarda ELISA kullanımı artmıştır ve anti-LKM-1 antikoru hatalı bir şekilde AMA olarak tespit edilebilir(67)
2.2.1.4. İmmün regülasyonun bozulması:
OİH’ te hepatositlere immün tolerans kaybının asıl altta yatan nedeninin immün regülasyonun bozulması olduğu düşünülmektedir. Sağlıklı bireylerde karaciğer hücresine özgül antijen (CD4, CD25, FOXP3) regülatuvar T hücreleri ile efektör T hücreleri arasındaki denge immün toleransı oluşturur. Eğer regülatuvar T lenfositleri sayısal veya fonksiyonel olarak yetersiz kalır veya efektör T lenfositler regülatuvar T lenfositlerin kontrolü dışına çıkarsa, karaciğer otoantijenlerine immünolojik hasarlanma başlaması kaçınılmaz olur. Karaciğer otoantijen özgün regülatuvar T lenfositlerin, OİH-2’de, efektör immün cevabın proliferasyonu, pro-inflamatuar sitokin salınımı (IL17 ve interferon-ϒ) ve efektör CD8(+) T lenfositlerin sitotoksisitelerindeki baskılayıcı etkileri tanımlanmıştır. Ayrıca regülatuvar T lenfositlerin B lenfositler üzerinde de kontrol edici etkileri olduğu düşülmektedir. Regülatuvar T lenfosit sayıları ile ters ilişkide OİH-1’ de LKM-1 titreleri ve OİH-2’ de anti-SL-antikor titreleri varlığının gösterilmiş olması bu savı desteklemektedir(78-80).
Timusta meydana gelen efektör T hücreleri doğal regülatuvar T hücreleri (nTregs) olarak adlandırılırken periferde gelişenler indüklenmiş regülatuvar T hücreleri (iTregs) olarak tanımlanır. Her iki alt küme hücre de, efektör T hücreleri ve antijen sunan hücreler (APC) üzerindeki baskılayıcı etkilerini, temas bağımlı ve bağımsız yollarla uygulayabilir. En iyi ve en yaygın sıklıkla kullanılan, Tregs tanımı CD4 ekspresyonuna olduğu kadar IL-2’ nin α zincirine, CD25’ e ve çatalbaşlı kutu-P3 transkripsiyon faktörüne (FOXP3)’ e dayanır.
OİH’ in immün düzenlenme mekanizmaların bozulması ile ilgili olduğuna dair ilk çalışmalar 1980’ li yıllarda yapılmıştır(81-83). Sonraki yıllarda yapılan çalışmalar da OİH’ li hem çocuklar, hem de yetişkinlerde Treg bozulmasının etkili olduğunu belirtmiş ve ilk çalışmaları onaylamıştır. İlacın tetiklediği remisyon döneminde de dolaşımdaki Tregs miktarı sağlıklı popülasyondaki seviyesine erişemez ancak yine de bu bozukluk ilacın tetiklediği remisyon dönemine kıyasla tanı anında daha belirgin olarak gösterilebilir(78, 79, 84). Benzer olarak bazı çalışmalarda, OİH’ li hastalarda tanı anındaki Tregs’ in, remisyondaki hastalardaki veya sağlıklı popülasyondaki Tregs’ e kıyasla, CD4 ve CD8 etkili hücrelere proliferasyonu kontrol yeteneğinin bozuk olduğu gösterilmiştir(84).
Son dönemde OİH’ li hastalardan elde edilen efektör CD4-T hücrelerinin Tregs’ in düzenleyici kontrol mekanizmalarına daha az duyarlı oldukları bildirilmiştir. Bu kusur, efektör hücre
11
ölümünü tetikleyen, Tregs tarafından açığa çıkarılan galaktin-9’ un bağlandığı inhibitör reseptör T-hücre-immünoglobülin-ve-müsin-domain-içeren-molekül-3(Tim-3)’ ün az ekspresyonuna bağlanmıştır(85).
Şekil 1: Otoimmün KC hasarının patogenezi
KC otoantijenlerine spesifik regülatuvar T hücreleri, KC hasarının efektörlerini(CD4, CD8 ve B hücreleri) benzer antijen spesifitesini paylaşarak kontrol eder. Bu T hücreleri sayısal veya fonksiyonel olarak bozulduğunda, efektörler bu hücrelerin kontrol mekanizmasına daha az duyarlı hale gelir. Böylece direk antijen tanıma ve sunmaya bağlı olarak KC hasarı meydana gelir. HLA-DR3 ve HLA-DR7 gibi HLA sınıf II moleküllerinin KC’ de ekspresyonu artar. Bunlar CD4 ve CD8 efektörlerine antijen sunan hücreler gibi davranır ve karaciğer hasarının yayılarak devam etmesine neden olur.
***Heneghan ve arkadaşlarının 2013’ te Lancet’ te yayınladıkları ‘’Autoimmune hepatitis’’ adlı derlemelerinden alıntıdır.
2.2.1.5. Karaciğer hasarlanması mekanizması:
OİH’de immünolojik cevap; peptid antijenin, T-helper (Th0) lenfositteki T hücre reseptörüne (TCR) sunulması ile başlar. Peptid antijen; makrofajlar, dendritik hücreler veya B lenfositler gibi profesyonel antijen sunan hücreler (APC) tarafından sunulur. Karaciğerde sinüzoidal endotelyal hücreler (LSEC), kupfer hücreleri, dendritik hücreler gibi çok sayıda,
özelleşmiş antijen sunan hücreler de vardır. Çok sayıda çalışmada, bu hücrelerin, bölgesel lenf nodları trafiğine girmeden, dokuda da efektör CD4 (+) ve CD8 (+) T lenfositlere antijen sunumu yapabilme kabiliyetinde olduğu belirtilmiştir(86, 87).
Antijen sunumu sırasında uygun ko-stimülasyonla Th0 hücreler aktive olup değişik alt grup T lenfositlere dönüşürler. IL-12, Th1’ e dönüşüme neden olurken; IL-4, Th2’ ye farklılaşmayı uyarır. IL-1β ve IL-6 ise Th17 hücrelere farklılaşmayı uyarır. Th1 lenfositler salgıladıkları IL-2 ve IFN-ϒ ile CD8 (+) sitotoksik T lenfosit aktivasyonunu ve bu lenfosit alt gruplarından salgılanan IFN-ϒ ve TNF-α ile antijen/MHC sınıf I molekül kompleksine sitotoksisiteyi oluşturur(88). IFN-ϒ hepatositlerde daha fazla MHC sınıf I ve II ekspresyonu oluşturarak karaciğer hasarlanmasını daha da arttırır. Ayrıca IFN-ϒ, monositlerin farklılaşmasını artırır, makrofajların ve olgunlaşmamış dendritik hücrelerin aktivasyonunu destekler, doğal katil hücrelerin öldürme etkisini arttırır(89-92).
Th2 diferansiyasyonuyla oluşan IL-4, 13 ve 10, olgun B lenfositlerin plazma hücrelerine gelişimini ve otoantikor oluşumunu meydana getirir. Oluşan otoantikorlar antikor aracılı toksisite ve kompleman aktivasyonunu oluşturur(93). Kimi karaciğer özgün antijenlerine karşı oluşmuş otoantikor titreleri (anti-karaciğer-özgün-protein, anti-LSP) ile hastalık şiddeti arasında korelasyon olduğu gösterilmiştir(94, 95)
Th17 hücreleri, proinflamatuar sitokinlerden IL-17, 22 ve TNF-α oluşumuyla hepatositlerden IL-6 salınımını arttırarak daha fazla Th17 oluşumuna neden olurlar. OİH hasta serumlarında ve karaciğerlerinde artmış miktarlarda TH17 olduğu gösterilmiştir(96). Ancak TH17 hücreleri aslen Primer biliyer sirozda etkin olduğu bilinen T lenfosit alt tipi hücrelerdir(97).
ϒδ T lenfositler OİH hastalarının serumunda değil belki ama karaciğer dokularında artmış halde bulunan bir diğer lenfosit alt tipi hücrelerdir(98). Oluşturdukları granzyme B ve IFN-ϒ ekspresyonunun karaciğer hasarlanma göstergeleriyle korelasyonu, bu hücrelerinde OİH’ deki karaciğer hasarından sorumlu olduklarını göstermiştir(84). Antijen sunumuyla başlayan bu otoimmün mekanizma şekil 2’de şematize edilmiştir.
13
Şekil 2: Otoimmün hepatitte immünolojik cevap oluşma şeması
Karaciğer hasarlanması; profesyonel antijen sunan hücreleri (APC) MHC molekülleri içinde peptid yapılı antijenleri sunması ile başlar. CD4 (+) T lenfositler, Th0 hücreleri, uygun kositümülasyonlar ve sitokinler sayesinde: IL6 ve IL1β ile Th17 hücrelerine dönüşür ve bu hücrelerde proinflamatuar IL17 salgılarlar. Salgılanan IL17 hepatositlerden IL6 salgısına ve salgılanan IL6’ da daha fazla Th17 oluşumuna sebep olur. IL12 varlığında, Th1’ e diferansiye olan hücreler, interferon gamma (IFN-ϒ) salgılayarak monosit diferansiyasyonunu, CD8 (+) sitotoksik T lenfosit aktivasyonunu ve doğal öldürücü (NK) hücre aracılı hücre yıkımını sağlar. IFN-ϒ aynı zamanda hepatositlerde MHC sınıf I ve sınıf II molekül ekspresyonunu arttırarak inflamasyonu daha da arttırır. IL4’ e maruz kalan Th0 hücreler Th2’ lere dönüşürler. Bu hücreler IL13, IL4 ve IL10 salgılayarak matür B lenfositlerin plazma hücrelerine dönüşümüne ve otoantikor oluşumuna sebep olurlar. Bu otoantikorlar antikor aracılı hücresel toksisite ve kompleman aktivasyonunda rol oynarlar.
***Liberal ve arkadaşlarının 2010’ te Journal of Autoimmunity’ de yayınladıkları ‘’Autoimmune hepatitis: A comprehensive review’’ adlı derlemelerinden alıntıdır.
2.3. Klinik Prezantasyon ve Tanı: 2.3.1. Başlangıç ve doğal seyir:
OİH; değişken başlangıç tablosuna ve klinik özelliklere sahip olan bir hastalıktır. Yetişkin hastaların büyük çoğunluğunda hastalık, halsizlik, yorgunluk, bulantı, iştahsızlık, kilo kaybı, amenore, karın ağrısı, kaşıntı ve bazen de eklem ağrısı gibi spesifik olmayan semptomlarla sinsi bir başlangıç gösterir. Çok nadir olarak makülopapüler raş ve açıklanamayan ateş de izlenebilir(14). Ancak hastalığın klinik spektrumu asemptomatik hastalıktan akut şiddetli hastalığa kadar çok geniş ve değişken bir aralığa sahiptir. Hastaların %25-45’ i asemptomatiktir ve anormal karaciğer fonksiyon testleri araştırılırken tesadüfen saptanır(12, 99-103). Hastaların % 40’ ında, anoreksi, bulantı, grip benzeri semptomların ardından sarılık ile birlikte diğer nedenlere bağlı olarak gelişen akut hepatiti taklit ederek başlar(12, 13, 104). Bazen de akut karaciğer yetmezliği ile hastalar başvurabilirler(105, 106). OİH’ li hastaların yaklaşık % 30’ unda başlangıçta siroz mevcut olması nedeniyle özellikle yaşlı hastalar olmak üzere bazı hastalar hipersplenizm, özefagus varis kanaması gibi portal hipertansiyon komplikasyonları(13), asit ve dekompanse karaciğer hastalığı ile başvurabilirler(12, 13, 102, 103). Sarılık histolojik olarak fibrozisin derecesinden bağımsız olarak izlenebilir. Fizik muayenenin KC yetmezliğindeki hastalar dışında sıklıkla bir belirleyiciliği yoktur. Hastalarda mutlaka alkol tüketim süre ve miktarı, hepatotoksik ilaç kullanımı da sorgulanmalıdır. Hastalığın değişkenlik gösteren başlangıcı nedeniyle uzun süredir var olan belirti ve semptomları olan, relaps gösteren veya akut şiddetli KC hastalığı olan her hastada OİH’ ten şüphelenilebilir. OİH tanısı konulduktan sonra uygun tedavi acilen başlatılmalıdır.
OİH, geçmişte asemptomatik olan hastalarda hamilelik sırasında veya doğum sonrası dönemde bazen gelişebilir(107). Bunun yanı sıra, gebeliğin doğal immünsüpresif etkisine bağlı olarak, hamilelik sırasında klinik aktivitesi iyileşen hastalarda doğum sonrası dönemde şiddetlenme olabilir(108).
Ayrıca asemptomatik hastalar ve semptomatik hastalar arasında siroz görülme sıklığını da içeren histolojik değerlendirme bulguları benzer olduğu, asemptomatik hastaların % 70’ inin hastalık seyri sırasında semptomatik hale geldiği bilindiği için asemptomatik hastaların da ömür boyu takip edilmeleri gerekmektedir(99, 100).
15
OİH’ li hastaların %40’ ının ailesinde otoimmün hastalık öyküsü vardır. Üstelik hastaların en az %20’ sinde eşlik eden otoimmün hastalıklar mevcuttur veya takip sırasında gelişebilir(TABLO 3)(13, 102, 103, 109-122).
Tablo 3: OİH ile İlişkili Karaciğer Dışı Hastalıklar
HASTALIK GÖRÜLME SIKLIĞI KAYNAKLAR
YAYGIN
Tiroidit %10-23 Werner et al.,2008(102); Al-Chalabi et al.,2008(123); Muratori et al.,2009(103)
Diabet %7-9 Werner et al.,2008(102)
İnflamatuar barsak hastalığı %2-8 Perdigoto et al.,1992(109) Romatoid artrit %2-5 Muratori et al.,2009(103)
Psöriazis %3 Werner et al.,2008(102)
Sjögren sendromu %1-4 Werner et al.,2008(102); Muratori et al.,2009(103)
Karışık bağ dokusu hastalığı %2,5 Muratori et al.,2009(103)
Sistemik lupus eritematozus %1-2 Werner et al.,2008(102); Muratori et al.,2009(103)
Çöliak hastalığı %1-2 Villalta et al.,2005(110)
Glomerülonefritler %1 Gregorio et al.,1997(13); Werner et al.,2008(102)
Multiple skleroz %1 Muratori et al.,2009(103)
VAKA TAKDİMİ
Anti-fosfolipid sendromu Uthman and
Khamashta,2007(111)
Otoimmün pankreatit Quinet de Andrade et
al.,2000(124)
Felty sendromu Sema et al.,2005(113)
Alveolar fibrozis Paul et al.,1991(114)
Hemolitik anemi Gurundu et al.,2001
İdiopatik trombositopenik purpura
Yamaike et al.,2002(115) Mononöritis multipleks Luth et al.,2006(116)
Myastenia gravis Han et al.,2000(117)
Pannikülit Banerjee et al.,1989(118)
Poliglandüler otoimmün sendrom tip 1
Michele et al.,1994(119)
Polimiyozit Ko et al.,1995(120)
Üveit Romanelli et al.,2006(121)
OİH’in komplikasyonları diğer ilerleyici karaciğer hastalıklarında görülenlerle aynıdır. İmmünsüpresif tedaviyi reddeden hastalarda kronik hepatit siroza dönüşür ve hepatosellüler karsinom (HCC) gelişir(28). Ancak OİH’ li hastalarda HCC gelişim sıklığı kronik viral hepatitli hastalara kıyasla daha azdır(123).
1970’ li yıllarda, üç randomize, kontrollü çalışma tek başına veya azatiyopürin (AZA) ile birlikte prednizonun semptomları, laboratuvar testlerini, histolojik bulguları ve sağ kalımı iyileştirdiğini saptamıştır. Bu çalışmalar hastalığın otoimmün bir patogeneze sahip olduğunu desteklemiş ve immünsüpresif rejimlerin tedavideki önemini ortaya koymuştur(6, 7, 101). Tanı konulduğu anda verilen immünsüpresif tedaviye yanıt iyidir. Son plasebo kontrollü, hastalığa yaklaşım ile ilgili çalışma bildirilmeden önce, tedavi edilmeyen hastalığın doğal seyri hakkında eldeki veriler, immünsüpresif ajanların OİH tedavisinde yaygın olarak kullanılmasından öncesine ve hepatit C virüsü (HCV) tespitinden öncesine dayanır(6, 7, 101-106). Bu çalışmalar tedavi almayan %40 kadar hastanın tanı aldıktan sonra 6 ay içinde öldüğünü, 5 yıllık sağ kalım oranının %50 ve 10 yıllık sağ kalım oranının %10 kadar olduğunu bildirmiştir(6, 102). Hayatta kalanlarda ise hastalığın sıklıkla siroza ilerlediğini, hastalarda özefagus varisleri ve ilerleyen dönemde varis kanaması geliştiğini göstermiştir(6, 7, 102, 107).
2.3.2. Laboratuvar anormallikleri:
OİH; biyokimyasal olarak transaminazların yüksekliği ile karakterlidir. Bilirubin, alkalen fosfataz (ALP) ve gammaglutamil transpeptidaza (GGT) göre aspartat aminotransferaz (AST) ve alanin aminotransferaz (ALT) artışı daha sıktır. Yine de bazı hastalarda kolestatik özellikler ön plandadır. Bu olgularda karaciğer dışı tıkanma, viral hepatitlerin kolestatik formları, ilacın indüklediği hastalık, primer biliyer siroz (PBS), primer sklerozan kolanjit (PSK) ve örtüşme sendromları değerlendirmeye alınmalıdır(28).
Hastaların laboratuvar parametrelerinde ALT, AST, ALP, konjuge ve unkonjuge bilirubinlerin yanı sıra albümin, total veya ɣ- globülin ve immünglobülin g (IgG) düzeyleri de değerlendirilmelidir.
OİH’ in bir diğer karakteristik laboratuvar özelliği, serum globülin düzeylerinin ve özellikle de immunglobülin G tipinin artışına bağlı olarak gama globülinlerin artışıdır.
17 2.3.3.Otoantikorlar:
OİH için tanı koydurucu serum otoantikorları ANA, SMA, anti-LKM-1 ve anti-LC-1’ i içermektedir(63).
Bütün skorlama sistemlerinde nüklear yapılara, düz kasa, karaciğer-böbrek mikrozom tip 1’ e ve karaciğer sitozol tip 1’ e karşı oluşan bu otoantikorların varlığının önemi ortak olarak belirtilmiştir(TABLO 4). Otoantikorların tespiti sadece tanı koymaya değil, ayrıca ANA ve/veya SMA pozitifliği olan tip 1 OİH ile anti-LKM-1 ve/veya anti-LC-1 pozitifliği olan tip 2 OİH arasındaki ayrımı yapmaya da yardımcı olur. Serolojik özelliklerine göre OİH iki ayrı tipe ayrılmış olsa da bazı olgularda klinik gidişatın benzer olduğu belirtilmiştir(67). Tanı ile ilişkili olan diğer otoantikorlar; OİH için yüksek spesifiteye sahip olan anti-çözünebilir karaciğer antijeni(anti-SLA); anti-LC-1’ in hedefi olarak tanımlanan anti-formimino transferaz-siklodeaminaz(FTCD); SMA’ nın anahtar antijeni ile birlikte tepki yapan anti-filamentöz aktin; ve sıklıkla PSK ve örtüşme sendromlarında daha sık olsa da OİH’ te de görülebilien atipik anti-nötrofil sitoplazmik antikorlardır(67).
Tablo 4: Otoantikorlar ve Otoimmün Karaciğer Hastalıklarındaki Hedefleri
OTOANTİKORLAR HEDEF ANTİJENLER KARACİĞER
HASTALIĞI OİH’ TEKİ DEĞERİ KONVANSİYONEL METHOD MOLEKÜLER METHOD
ANA Kromatin OİH OİH-1 için
tanıtıcı
IIF ELISA, IB, LIA
Histonlar PBS
Sentromerler PSK
Siklin A İlacın
indüklediği hepatit Ribonükleoproteinler Kronik hepatit C Çift sarmallı DNA Kronik hepatit B Tek Sarmallı DNA NASH
SMA Mikrofilamentler
(filamentöz aktin)
ANA ile aynı OİH-1 için tanıtıcı
IIF ELISA
İntermediate filamentler (vimentin, desmin)
Anti-LKM-1 Sitokrom P4502D6 OİH-2 OİH-2 için
tanıtıcı
IIF ELISA, IB, LIA, RIA
Kronik hepatit C
Anti-LC-1 Formimino-transferaz OİH-2 OİH-2 için
tanıtıcı
IIF,DID,CIE ELISA, LIA, RIA Siklodeaminaz Kronik hepatit C Şiddetli hastalık
için prognostik
SLA/LP tRNP(SER) Sec OİH-2 OİH için tanıtıcı Engelleme ELISA, IB, RIA
Kronik hepatit C Şiddetli hastalık, relaps ve tedavi bağımlılığı için prognostik
ELISA
pANNA Nüklear tabaka proteinleri OİH OİH tanısına
yöneltici
IIF -
PSK/OSK
AMA 2-oksoasit dehidrogenaz
komplekslerinin E2 altüniteleri, özellikle PDC-E2
PBS OİH tanısından
uzaklaştırıcı
IIF ELISA, IB, RIA
ANA, anti-nüklear antikorlar; SMA, anti-düz kas antikorları; anti-LKM-1, anti-karaciğer böbrek mikrozomal antikorları tip 1; anti-LC-1, anti-karaciğer sitozol antikoru tip1; SLA/LP, çözünebilir karaciğer antijeni/karaciğer pankreas; pANNA, periferal anti-nükleer nötrofil antikorları; AMA, anti-mitokondrial antikorlar; OİH, otoimmün hepatit; PBS, primer biliyer siroz; PSK, primer sklerozan kolanjit; OSK, otoimmün sklerozan kolanjit; NASH, non-alkolik steatohepatit; IIF, indirek immünfloresan; DID, double-dimension immündifüzyon; CIE, counter immün elektroforez; ELISA, enzim linked immünosorbent assay; IB, immünoblot; LIA, line immüno assay; RIA, radio-immün presipitation assay
19 2.3.3.1. Anti nüklear antikor (ANA):
ANA sistemik veya organa spesifik otoimmün hastalıkların serolojik bir göstergesidir. ANA, OİH’ te dolaşımda görülen otoantikorların en yaygın olanıdır ve OİH-1 ile ilişkili olduğu bilinen ilk tanımlanmış otoantikordur. OİH-1’ in ‘’lupoid hepatit’’ olarak adlandırılmasına neden olmuştur(4). İmmünfloresan yöntemle hasarlanmış karaciğer, mide ve böbrek dokusunda nüklear boyanma şeklinde kolayca gösterilebilen ANA, özellikle karaciğerde homojen paterndedir, daha az sıklıkta kaba veya ince noktalanmalı görülür(125). Nüklear paternin tanımlanması için tarama amacıyla insan epitelyal tip 2 (Hep2) hücreleri kullanıldığında, yetişkin ve pediatrik sağlıklı popülasyonlarda yüksek pozitif oran elde edilebilir(126, 127). OİH’ te görülen ANA ile ilgili tanımlanan moleküler hedefler; tek ve çift sarmallı deoksiribonükleik asit(DNA), küçük nükleer ribonükleoproteinler(sn-RNPs), sentromerler, histonlar, kromatin ve siklin A’ dır(128). Bunlardan hiçbiri ayrı ayrı veya toplu olarak OİH için spesifik değildir ve çok sayıda OİH-1’ li hastada immunfloresan yöntemle ANA pozitifliği saptanmasına karşın moleküler yöntemle ANA negatif saptanır.
2.3.3.2. Düz kas antikorları (SMA):
SMA; hasarlı böbrek, mide ve karaciğer dokusundaki arterlerin duvarlarında boyanma göstererek tespit edilmektedir. Böbrek doku örneklerinde, V (damar), G (glomerül) ve T (tübül) tipleri görülür(129). OİH için, fibroblastların kullandığı ‘’F-aktin’’ veya mikrofilament (MF) tiplerine benzeyen VG ve VGT boyanmaları izole V boyanması ile kıyaslandıklarında daha spesifiktir. (130). Ancak ne VG/VGT tipi, ne de anti-MF tipi OİH-1 tanısı için spesifik değildir. SMA, aktine ve aktin dışı komponentler olan tübülin, vimentin, desmin ve skletein gibi hücre iskeleti komponentlerine karşı olan otoantikorlardır(131).
2.3.3.3. Anti-karaciğer böbrek mikrozomal tip 1 antikorları (anti-LKM-1):
Esas olarak OİH-2’ nin serolojik belirteci olan anti-LKM-1, hepatosellüler sitoplazmada ve böbrek tübüllerinin P3 parçasında boyanma gösterdiği için hem anti-LKM-1, hem de AMA boyanması hasarlı karaciğer ve böbrekte bazen seçilemez(128). Anti-LKM-1 ile kıyaslandığında AMA, karaciğerde daha zayıf boyanma gösterir. Oysa AMA böbrekte özellikle de distal tübüllere daha iyi nüfuz ederek bu bölgelerde daha iyi boyanma gösterir. Diğer taraftan AMA gastrik pariyetal hücrelerde boyanma gösterirken, anti-LKM-1’ de bu özellik görülmez(132). Anti-LKM-1’ in, CYP2D6’ ın, AMA’ nın ve 2-okso-asit-dehidrogenaz kompleks enzimlerinin moleküler hedeflerini tanımlamak için rekombinant veya saflaştırılmış
antijenlere dayanan immün assay yöntemler yol göstericidir. Enzim ile ilişkili immünosorbent assay (ELISA) anti-LKM-1’ i saptamak için kesin yöntem olmakla birlikte AMA’ yı saptamak için de uygun bir yöntemdir. Bu nedenle eğer immünfloresan yöntemle şüphede kalınan bir durum varsa moleküler bazlı immün assay yöntemlerin kullanılması tanıda yardımcı olur(67).
2.3.3.4. Anti-karaciğer sitozol tip 1 antikorları (Anti-LC-1):
Anti-LC-1; hepatosit sitoplazmalarında boyanma göstermekle birlikte santral ven çevresinde zayıf boyanma gösterir(133). Anti-LC-1, OİH-2’ li hastalarda tek başına veya anti-LKM-1 ile ilişkili olarak bulunur(134). Bu otoantikorların bulunması OİH-2 tanısına yaklaştırır ancak bu otoantikorların Hepatit C virüs (HCV) enfeksiyonunda(135) ve OİH-1’ de de(136) bulunabildiği bildirilmiştir. Moleküler hedef olan FTCD (formimino transferaz-siklodeaminaz)’ ye karşı anti FTCD belirlenmesinde ELISA yöntemi uygundur. Anti-LC-1 antikorlarının varlığı ve titresi hastalık aktivitesi ile paralellik gösterir ve OİH’ de geride kalan hepatosellüler inflamasyon tespitinde kullanışlı bir belirteçtir(137).
2.3.3.5. Anti-çözünebilir karaciğer antijen/karaciğer pankreas antijen (Anti-SL/LP):
Anti-SLA/LP immünfloresan yöntemle saptanmayan, ancak ELISA ve radioimmünassay yöntemle saptanan otoantikorlardır(60). Konvansiyonel antikorların yokluğunda anti-SLA/LP varlığının saptanması OİH’ in üçüncü bir grubunun tanımlanabileceğini öne sürmüştür(138). Ancak geçmişteki bildirilerde IAIHG’ nin OİH tanısı için desteklediği konvansiyonel antikor cut-off değerinden daha yüksek cut-off değeri kullanıldığı için orijinal bildirilerde izole anti-SLA/LP reaktivitesi olan OİH’ ler çok daha az saptanmıştır. Her şeye rağmen, anti-anti-SLA/LP’ nin OİH tanısında yüksek spesifiteye sahip olduğu görülmektedir. Tanı anında anti-SLA/LP’ nin saptanması hastalığın daha şiddetli olacağını ve prognozun kötü olacağını ön görmektedir(71).
2.3.3.6. Anti-nötrofil sitoplazmik antikorlar (ANCA):
ANCA’ lar nötrofillerin sitoplazmik parçalarına yöneliktir ve perinüklear (pANCA) ve sitoplazmik (cANCA) tipleri vardır. OİH-1’ de primer sklerozan kolanjit (PSK) ve inflamatuvar barsak hastalıklarına benzer olarak pANCA sıklıkla belirlenmiştir ancak bunlar atipik olduğu ve periferik nüklear membran parçalarına karşı olması nedeniyle periferal anti-nüklear nötrofil antikor (pANNA) olarak adlandırılması önerilmiştir. pANNA OİH-1’den farklı olarak
21
OİH-2’ de yoktur. pANNA’ nın tespiti diğer otoantikorların yokluğunda OİH tanısına doğru yöneltebilir(67).
2.3.4. Histoloji:
Transaminazların ve IgG düzeylerinin histolojik inflamatuvar aktiviteyi veya sirozun başlangıcını ya da yokluğunu yansıtmadığının bilinmesinden beri karaciğer biyopsisi sadece tanı için değil, karaciğer hasarının şiddetinin değerlendirilmesi için de zorunlu hale gelmiştir. Ancak akut başlangıç durumunda ve karaciğer biyopsisi için kontrendikasyon oluşturan anormal pıhtılaşma faktörü varlığında hastalarda biyopsi yapılamaması durumunda tedavi başlangıcı ertelenmemelidir(63).
İnterface hepatit olarak bilinen portal-parankimal interface hepatit varlığı tipiktir ancak sadece OİH’ e özgü değildir(139). Bu özellik sınırlı plakaları aşan ve karaciğer parankimini kaplayan lenfoplazmositik infiltrasyon olarak tanımlanır. Lenfositler, plazma hücreleri ve histiositler portal-parankimal ara yüzde ve lobülde ölü hepatositleri kuşatır. Plazma hücrelerinin ara yüzde ve lobül boyunca bol miktarda bulunması tipiktir ancak plazma hücrelerinin az miktarda bulunması OİH tanısını dışlamaz(60).
Şekil 3: OİH’ te KC biyopsisinde izlenen portal ve periportal mononükleer hücre infiltrasyonu Sıklıkla lenfoplazmositik, nadiren eozinofillerin eşlik ettiği portal mononükleer hücre infiltratları portal triadı çevreleyerek hepatosit sınırını invaze eder ve çevre lobüle sızar (periportal infiltrat)
*** 2014’ te Heneghan ve arkadaşlarının Uptodate’ de yayınladıkları ‘’ Clinical manifestations and diagnosis of autoimmune hepatitis’’ adlı derlemeden alınmıştır.
Şekil 4: İnterface hepatit
Portal alan mononükleer infiltrat tarafından genişler; sınırlı plakalar bozulur ve inflamatuvar proçes asinus içine yayılır. Hematoksilen-eozin ile boyalı orijinal büyütme X 200
*** 2014’ te Heneghan ve arkadaşlarının Uptodate’ de yayınladıkları ‘’ Clinical manifestations and diagnosis of autoimmune hepatitis’’ adlı derlemeden alınmıştır.
Şekil 5: Plazma hücre infiltrasyonu
Plazma hücreleri saat kadranı şeklinde nükleus ve soluk boyanan, perinüklear, hilal şeklinde sitoplazma görünüşü ile tanımlanır. Plazma hücreleri OİH için karakteristik hücreler olmakla birlikte patognomonik değildir ve OİH tanısı için gerekli bir koşul değildir. Hematoksilen-eozin ile boyalı orijinal büyütme X 400
*** 2014’ te Heneghan ve arkadaşlarının Uptodate’ de yayınladıkları ‘’ Clinical manifestations and diagnosis of autoimmune hepatitis’’ adlı derlemeden alınmıştır.
23
Karaciğer dokusunun histolojik incelenmesinde eozinofiller, lobüler inflamasyon, köprüleşme nekrozları ve multiasiner nekrozlar görülebilir(140, 141). Hepatosit balonlaşması, piknotik nekroz, zon 3 nekroz da görülebilirken granülom izlenmesi çok nadirdir. Fibrozis hastalığın ılımlı tiplerinde dahi görülmekle birlikte ilerlemiş hastalıkta köprüleşme fibrozisi veya siroz izlenebilir(140, 142, 143).
Sinsi başlangıç gösteren OİH’ li hastaların karaciğer dokuları ile kıyaslandığında, fulminan karaciğer yetmezliği ile gelen hastaların karaciğer dokularında, interface ve lobüler hepatit, lobüler düzensizlik, hepatosit nekrozu, santral nekroz ve submasif nekroz bulguları izlenirken, fibrozis ve sirozun daha az olduğu gözlenir. Bu durum hastalığın aktivitesi ile histolojik bulguların farklı olabileceğini gösterir(106, 144, 145).
Tipik olarak portal-parankimal lezyon safra ağacını korumasına rağmen, sıklıkla çocuklarda gözlenen sklerozan kolanjit ile örtüşme varlığında az miktarda hastada safra ağacını çevreleyen inflamatuvar değişiklikler görülebilir(146).
2.3.5. TANI:
OİH tanısı; karakteristik klinik ve biyokimyasal özelliklerin varlığı, tipik otoantikorların saptanması, histolojik değerlendirme ve kronik hepatit ile siroza neden olan diğer hastalıkların dışlanması ile konur.
OİH tanı kriterleri, Uluslararası Otoimmun Hepatit Grubu (IAIHG= International Autoimmune Hepatitis Group) tarafından yayınlanmıştır(8)(TABLO 5)
Tablo 5: Uluslararası Otoimmun Hepatit Grubu (IAHG) tarafından kodlanmış tanı kriterleri
Özellikler Kesin Şüpheli
KC histolojisi Ilımlı veya şiddetli interface hepatit ± lobüler hepatit veya santral portal köprüleşme nekrozları varlığı.
Ancak biliyer lezyonlar, iyi tanımlanmış granülomlar ya da diğer etiyolojik faktörlere yönlendiren belirgin değişiklikler olmaması.
Kesin kriterler ile aynı
Serum biyokimyasal özellikleri Serum aminotransferazlarında herhangi bir anormallik varlığı, özellikle de serum alkalen fosfataz düzeyinde belirgin artış yok ise.
α-antitripsin, bakır ve seruloplazmin serum konsantrasyonlarının normal olması.
Kesin kriterler ile aynı ancak bakır ve seruloplazminin anormal serum düzeylerini içerebilir. Ancak Wilson hastalığı uygun araştırma ile dışlanmalıdır.
Serum immünglobülinleri Total serum globülin veya ɣ-globülin veya IgG konsantrasyonlarının normalin üst sınırından 1,5 kat fazla olması.
Total serum globülin veya
ɣ-globülin veya IgG
konsantrasyonlarının normalin üst sınırının üzerinde herhangi bir seviyede olması.
Serum otoantikorları ANA, SMA veya anti LKM1 antikor titrelerinin 1:80’ nin üzerinde seropozitif olması. Düşük titreler (özellikle anti LKM 1) çocuklarda bir işaret olabilir. AMA seronegatif olması.
Kesin kriterler ile aynı ancak otoantikor titrelerinin 1:40’ ın üzerinde seropozitif olması gerekir.
Bu otoantikorların seronegatif olduğu ancak diğer otoantikorların seropozitif olduğu hastaları kapsayabilir. Viral markerlar Hepatit A, B ve C virüs
markerlarının seronegatif olması.
Kesin kriterler ile aynı
Diğer etiyolojik faktörler Ortalama alkol tüketiminin 25gr/gün’ den az olması. Yakın zamanda hepatotoksik ilaç kullanımının olmaması.
Ortalama alkol tüketiminin 50gr/gün’ den az olması ve yakın zamanda hepatotoksik ilaç kullanımının olmaması. Daha yüksek miktarda alkol tüketimi olan veya yakın zamanda güçlü hepatotoksik ilaç kullanan hastalar da alınabilir ancak alkolün ve ilacın kesiminden sonraki dönemde karaciğer hasarının devam ettiğinin kanıtlanması gerekir.
25
Daha sonra IAIHG tarafından bu kriterler yeniden düzenlenmiştir(65)(TABLO 6). Bu tanı sistemi OİH’ in histolojik, laboratuar ve klinik özelliklerini ve tedavi yanıtını derecelendirir. Bu sistemin tasarlanma amacı literatürler ışığında OİH tanısını standardize etmek olmasına rağmen sonrasında atipik veya az miktarda hastalık özelliği gösteren hastaların belirlenmesi için klinikte de kullanışlı olmuştur(147).
IAIHG’ nin puanlama sisteminde, serum gama globülin veya IgG yüksekliğinin derecesi, ANA, SMA veya anti-LKM-1 düzeyi, alkole maruz kalma, karaciğer hasarına neden olabilecek viral enfeksiyonlar ve ilaçlarla ilgili olarak OİH tanısı kesin ve kuşkulu olarak farklılık gösterir. Kolestatik laboratuar ve histolojik değişiklikler negatif puanlamaya neden olur. Nadir olgularda, konvansiyonel otoantikorların yokluğunda ASGPR, LC-1, anti-SLA/LP ve pANNA varlığı OİH tanısından şüphelenilmesi gerektiği önerilmiştir. Steroid tedavisine yanıt varlığı OİH tanısını güçlendirir ve puanlama sistemlerinde de bu görüşte birleşilmiştir. Kesin tanı steroid tedavisi öncesi puan toplamının >15, steroid tedavisi sonrası ise >17 olması ile konulur(TABLO 6).
Tablo 6: IAHG’ nin yeniden düzenlenmiş tanı puanlama sistemi
PARAMETRE ÖZELLİK PUAN
Cinsiyet Kadın +2
ALP: AST(veya ALT) oranı >3 -2
1,5-3 0
<1,5 +2
Serum globülinleri veya IgG >2,0 +3
1,5-2,0 +2
1,0-1,5 +1
<1,0 0
ANA, SMA veya anti-LKM-1 düzeyi >1:80 +3 1:80 +2 1:40 +1 <1:40 0 AMA Pozitif -4
Aktif viral enfeksiyon belirteçleri
Pozitif -3
Negatif +3
Hepatotoksik ilaç öyküsü Var -4
Yok +2
Alkol ortalaması <25g/gün +2
>60g/gün -2
Histolojik özellikler İnterface hepatit +3 Plazma hücreleri +1 Hepatosit rozetleri +1 Yukarıdakilerin hiç biri yok -5 Biliyer değişikliklera -3 Atipik değişikliklera -3 İmmün hastalıklar Tiroidit, kolit, diğerleri +2
HLA DR3 veya DR4 +1
Diğer otoantikorların seropozitifliği
Anti-SLA/LP, Aktin, ASGPR, pANNA
+2
Tedavi yanıtı Remisyon +2
Relaps +3
Tedavi öncesi puan >15: kesin OİH; 10-15: şüpheli OİH; Tedavi sonrası puan >17: kesin OİH; 12-17: şüpheli OİH. ALP,alkalen fosfataz; AST, aspartat aminotransferaz; ALT, alanin amino-transferaz; IgG, immünglobülin G; ANA, anti-nüklear antikor; SMA, anti-düz kas antikoru; anti-LKM-1, anti-karaciğer böbrek mikrozomal tip 1 antikorları; AMA, anti-mitokondriyal antikorlar; SLA/LP, çözünebilir karaciğer antijen/karaciğer pankreas; ASGPR, asiyaloglikoprotein reseptör; pANNA, periferal anti-nüklear nötrofil antikor; HLA, insan lökosit antijeni a
Granülomatöz kolanjit, konsantrik periduktal fibrozis, duktopeni, sınırda safra kanal proliferasyonu ve kolanjiolit
b
Alvarez ve arkadaşlarının 1999’da yapmış olduğu çalışmadan uyarlanan farklı etiyolojiyi düşündüren başka özellikler olması
27
En son basitleştirilmiş puanlama sistemi IAIHG tarafından önerilmiştir(148). Bu sistem klinik pratikte kullanılması amaçlanarak belirlenmiştir ve dört kriter içerir. Bunlar; otoantikorlar, immünglobülin G, histoloji ve viral hepatitin yokluğudur(TABLO 7).
Tablo 7: OİH tanısına yönelik basitleştirilmiş kriterler
DEĞİŞKEN EŞİK DEĞER PUAN
ANA veya SMA ≥ 1:40 1
ANA veya SMA ≥ 1:80 2a
Veya anti-LKM-1 ≥ 1:40
Veya SLA pozitif
IgG Normalin üst sınırının üstü 1 Normalin üst sınırının 1.10 kat üstü
2
Karaciğer histolojisi OİH ile uyumlu 1 OİH için tipik 2
Viral hepatitin yokluğu + 2
Puan ≥ 6: şüpheli OİH; ≥7: kesin OİH
IgG, immünglobülin G; ANA, anti-nüklear antikor; SMA, anti-düz kas antikoru; anti-LKM-1, anti-karaciğer böbrek mikrozomal tip 1 antikorları; AMA, anti-mitokondriyal antikorlar; SLA, çözünebilir karaciğer antijen
Son dönemde bu basitleştirilmiş puanlama sisteminin OİH tanısında yüksek duyarlılık ve özgüllüğe sahip olduğunu gösteren üç prospektif çalışma bildirilmiştir(149-151).
2.3.6. Örtüşme sendromları:
Örtüşme sendromları, OİH’ in primer biliyer siroz (PBS) ve primer sklerozan kolanjit (PSK) özelliklerinin eşlik ettiği değişik tiplerini tanımlamak için kullanılır(152). Şimdiye kadar örtüşme sendromlarının standardize edilen tanı kriterleri elde edilmemiştir. Halen daha bu örtüşme sendromlarının temel otoimmün karaciğer hastalıklarından ayrı antite veya varyant olup olmadığının tartışması sürmektedir(153). Örtüşme sendromları daha çok klinik tanımlardır, kolestatik özellikleri sayesinde ayırt edilirler. Karışık özelliklere, değişken tedavi yanıtlarına sahiptirler. Bu bakış açısıyla IAIHG , örtüşme özellikleri olan hastaların ayrı tanı
antiteleri ile sınıflandırılmamaları, belirgin olan hastalıkların bir parçası olarak düşünülmelerini savunmuştur(154).
Tanımlanan yaygın örtüşme sendromu tipleri;
1-OİH özellikleri ile birlikte olan PBS,
2- PSK’ i hatırlatan safra yolları hastalık özellikleri ile birlikte olan OİH’ tir.
Bu durumlar sıklıkla aynı anda görülse ve gerçek örtüşme sendromları olarak adlandırılsa da, bir hastalık özelliklerine sahip iken sonradan diğer bir hastalığın özellikleri gelişebilir, yani ardışık olarak da görülebilirler(155).
2.3.6.1 Primer biliyer siroz ve otoimmün hepatit örtüşme sendromu:
OİH ve PBS en yaygın görülen otoimmün karaciğer hastalıklarıdır. OİH’ te karaciğer fonksiyon testleri tipik olarak hepatik özellikteyken, PBS’ da baskın olarak kolestatik özelliktedir. OİH’ te tipik olarak IgG düzeyinde artış gözlenirken, PBS hastalarının büyük bir kısmında IgM artışı gözlenir(156). Ayrıca AMA varlığı ve histolojik olarak destrüktif kolanjit bulguları izlenmesi PBS ile örtüşme için anlamlıdır(157). Her iki hastalığın da özelliklerine sahip hastalar 1970’ lerden bu yana tanımlanmıştır(158).
PBS-OİH örtüşme sendromunun tanısı için onaylanan puanlama sistemi yoktur. Ancak yapılan çalışmalar sonrasında, örtüşme sendromu tanısına dayanak sunan, % 92 duyarlılığa ve % 97 özgüllüğe sahip olan Paris kriterleri bildirilmiştir(159)
Paris kriterlerine göre örtüşme sendromu tanısı için, her bir hastalık komponentinin, en az üç özelliğinin ikisinin varlığı gerekmektedir.
PBS kriterleri;
1- ALP normalin üst sınırından ≥ 2 kat yüksek veya GGT normalin üst sınırından ≥ 5 kat yüksek olmalı,
2- AMA pozitifliği,
