ÖZET
Ýnterferon alfa (IF-α) antiviral, antiproliferatif ve immünomodü-latör özellikleri olan bakterilerden sentez edilen bir ilaçtýr. Ýnter-feron-alfa bazý kanser tiplerinde (lösemi, lenfoma, renal hücreli kanser ve melanoma gibi) ve kronik hepatit enfeksiyonlarýnýn saðaltýmýnda kullanýlmaktadýr.
Sýklýkla flu-like sendroma neden olur. Anksiyete, depresyon, irri-tabilite, psikoz, deliryum, mani, demans gibi psikiyatrik yan et-kileri de içine alan, santral sinir sistemini etkilemesine baðlý çok sayýda ciddi yan etkileri vardýr. Psikiyatrik yan etkiler dozla iliþ-kilidir. Bu yan etkiler genellikle geri dönüþümlüdür, nadiren kalýcý olabilirler.
Bu yazýda standart dozda interferon alfa (IF-α) kullanan, kronik hepatit-C'li bir bayan hastada geliþen psikoz olgusunu sunduk. Anahtar Sözcükler: Ýnterferon alfa (IF-α), psikoz.
KLÝNÝK PSÝKÝYATRÝ 2003;6:170-173
SUMMARY
An Interferon-Alfa Induced Psychotic Disorder in a Patient With Chronic Hepatitis C
Interferon-alfa (IF-α) bacterially synthesized agent with antivi-ral, antiproliferative and immunomodulatory properties. IF-α has been approved for the treatment of the several types of can-cer (leukemia, lymphoma, renal cell carcinoma and melanoma) and of chronic hepatitis.
Usually causing flu like symptoms, IF-α has more serious adverse effects related to the central nervous system, including a spec-trum of psychiatric side effects, such as anxiety, depression, irri-tability, psychosis, delirium, mania, demantia and suicide. Adverse psychiatric side effects are related to dose. They are usu-ally reversable, though sometimes may be persistant.
In this paper we presented the case of induced IF-α psychotic symptomps in a women with chronic hepatitis C after the admin-istration of standart dose of IF- α.
Key Words: Interferon-alfa (IF-α), psychosis. GÝRÝÞ
Hepatit, günümüzde önemli bir saðlýk sorunu olarak ortaya çýkmaktadýr. Sadece Amerika Birleþik Devletle-ri'nde yaklaþýk olarak 4 milyon kiþinin hepatit C virü-sü (HCV) ile enfekte olduðu ve 2000 yýlýnda AIDS'den daha fazla insanýn HCV'nin neden olduðu has-talýklardan öldüðü bildirilmiþtir (Dieperink ve ark. 2000).
Ýnterferon alfa; antiviral, antiproliferatif ve immuno-modülatör özellikleri olan, bakterilerden sentez edilen ve hepatit C saðaltýmýnda yaygýn olarak kullanýlan bir ilaçtýr. Kimyasal özelliklerine ve aside verdikleri yaný-ta göre iki ana gruba ayrýlmakyaný-tadýrlar. Birinci grupyaný-ta interferon alfa, beta, omega ve son zamanlarda keþ-fedilen sadece bazý hayvanlarda bulunan interferon tau vardýr. Ýkinci grubun tek üyesi interferon gamadýr. Ýnterferon neoplaziler (kaposi sarkomu, kronik myeloid lösemi, malign melanoma vb), otoimmun ve
Ýnterferon Alfa Kullanýmýna Baðlý Psikotik
Bozukluk: Olgu Sunumu
#Þükrü UÐUZ*, Ebru YURDAGÜL**, Hüner AYDIN**, Mehmet ÜNAL***
* Yrd. Doç. Dr., ** Dr., *** Prof. Dr., Çukurova Üniversitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, ADANA
# Bu olgu 2002 Ulusal Psikiyatri kongresinde poster bildiri olarak sunulmuþtur.
170
KLÝNÝK PSÝKÝYATRÝ 2003;6:170-173
ÝNTERFERON ALFA KULLANIMINA BAÐLI PSÝKOTÝK BOZUKLUK: OLGU SUNUMU
171 viral hastalýklarýn (hepatit enfeksiyonlarý, tekrarlayan
external kondiloma akuminata vb) tedavisinde kul-lanýlmaktadýr (Vial ve ark. 2000). Yapýlan araþtýr-malarda, kronik hepatit B'li hastalarýn %30-40'ý, kro-nik hepatit C'li hastalarýn %15-20'sinin interferon alfa saðaltýmýndan sonra remisyona girdikleri belirlen-miþtir (Saracco ve ark. 1993, Wong ve ark. 1993). Ýnterferon alfa ile saðaltýma baþlanan hastalarýn, hemen tamamýnda uygulamadan 6-8 saat sonra grip benzeri bir tablo (flu like sendrom), baþ aðrýsý, yorgun-luk, kýrgýnlýk, artralji, kas aðrýsý, ateþ geliþmektedir. Bunun dýþýnda gastrointestinal yakýnmalar (bulantý, kusma, diyare, abdominal aðrý, kilo kaybý gibi), so-lunum sistemi ile iliþkili yakýnmalar (öksürük, dispne, farenjit, sinüzit, rinore gibi), dermatolojik yakýnmalar (alopesi, döküntü, kaþýntý), pansitopeni, trigliserid düzeyinde artma, hipo/hipertiroidi de ortaya çýkabile-cek yan etkilerdendir (Dusheiko 1997, Fattovich ve ark. 1996, Okanoue ve ark. 1996).
Ýnterferon alfaya baðlý nöropsikiyatrik komplikasyon-lar, interferonun viral enfeksiyonlar ve malign neo-plazmlarda terapötik amaçlý kullanýlmaya baþlandýðý 1980'lerden bu yana bilinmektedir. Bu nöropsikiyatrik semptomlar sýklýkla saðaltýmýn sonlandýrýlmasýna neden olmaktadýr (Lerner ve ark. 1999, Vial ve ark. 2000). IF-α biliþsel, davranýþsal ve affektif bozukluk-lara yol açabilmektedir. Major depresif bozukluk, bellekte deðiþiklikler, biliþsel yetilerde azalma (kon-santrasyon güçlüðü, dikkat azalmasý vs) sýklýkla görülürken, psikoz ve deliryum daha az, mani ise nadiren ortaya çýkmaktadýr (Katila ve ark. 1993, Lerner ve ark. 1999, Monji ve ark. 1998, Samuel ve ark. 2001). Ýnterferon kullanýmýna baðlý parestezi, konfüzyon, afazi, deliryum, ataksi ve akatizi gibi ekstrapiramidal sistemle iliþkili nörolojik yan etkiler de bildirilmiþtir (Dieperink ve ark. 2000). Nörolojik yan etkiler, interferon alfa tedavisi gören hastalarýn %33'ünde bildirilmiþtir (Dieperink ve ark. 2000, Dusheiko 1997, Samuel ve ark. 2001).
IF-α ile iliþkili nöropsikiyatrik deðiþikliklerin nasýl ortaya çýktýðý tam olarak aydýnlatýlmamýþtýr. Ancak nöroendokrin yolaklar, sitokinler ve nörotransmitter-ler bu tablonun ortaya çýkmasýndan sorumlu tutul-maktadýr (Blalock ve ark. 1980, Vial ve ark. 2000). Yan etkiler çoðu zaman dozla iliþkilidir ve genellikle saðaltým sonlandýrýldýðýnda ortadan kalkmaktadýrlar (Renault ve ark. 1987).
Bu yazýda, interferon alfa saðaltýmýna baðlý psikotik bozukluk geliþen hepatit C'li bir olgu sunulmuþtur.
OLGU
Bayan A, 50 yaþýnda, bekar, üniversite çýkýþlý, emekli öðretmen. 2001 yýlýnda kolunda uyuþma ve aðrý yakýnmalarýyla bir fizik tedavi ve rehabilitasyon uzmanýna baþvurmuþ. Bu sýrada yapýlan incelemelerinde karaciðer enzimleri yüksek bulun-muþ. Karaciðer biyopsisi sonucunda kronik hepatit C enfeksiyonu tanýsý konulmuþ. Ýnterferon alfa 2b (Intron A) 3 milyon ünite (haftada 3 kez), ribavirin (Rebetol) tb 2x2 önerilmiþ. Saðaltýma baþladýktan yaklaþýk iki hafta sonra tüm vücudunda döküntü, kaþýntý, yüksek ateþ, baþ aðrýsý, yorgunluk, kýrgýnlýk, bulantý, kusma, aðýz kuruluðu, özellikle dizlerinde aðrý, iþtahsýzlýk, kabýzlýk, saç dökülmesi olmuþ. Ýçtiði sulara mikrop karýþtýrdýklarýný, kendisini zehirlemek istediklerini söylüyor, yemek yemiyormuþ. Yaklaþýk 4 kilo zayýflamýþ. Kimlik belgelerinde deðiþiklikler yapýlarak aleyhinde kullanýlmak istendiðini, saðlýk karnesi ile sahtekarlýk yapacaklarýný, bu nedenle tutuklanacaðýný söylemeye baþlamýþ. Bu yan etkiler nedeniyle 3.5 ay sonunda interferon ve ribavirin tedavisi sonlandýrýlmýþ. Yakýnmalarýna ölüm düþünceleri, uykusuzluk, huzursuzluk ve psikomotor ajitasyon da eklenince kliniðe yatýrýldý.
Özgeçmiþinde önemli bir özellik saptanamadý. Soygeçmiþinde babasýnýn alkol baðýmlýlýðý ve kumar tutkusu olduðu öðrenildi. Yapýlan laboratuvar incelemelerinde; karaciðer fonksiyon testleri normal sýnýrlarýn üzerindeydi. SGOT: 119 U/L (5-40). SGPT: 77 U/L(5-40), LDH: 1138 U/L, Total T3:14 (85-185), Total T4: 3.5 (4.5-12.5), FT3: 0.15 (2.3-4.2), FT4:0.45 (0.89-1.80), TSH: 93.9 (0.35-5.50), AMA (-), ATG: 230 (0-33.3), Anti MIC:264.3 (0-20.7), Anti HCV(+), PCR HCV(+).
Diðer laboratuvar testleri normaldi (total kan sayýmý, glikoz, üre, kreatinin, total bilirubin, ALP, kolesterol, trigliserid ve tam idrar tetkikleri).
Sistemik ve nörolojik muayenesi doðaldý.
Ruhsal muayenesinde; Kendine olan ilgi ve bakýmý azalmýþtý. Çaðrýþýmlarý daðýnýktý. Düþünce içeriðinde perseküsyon ve referans sanrýlarý vardý. Kliniðe zorla yatýrýldýðýný, saðlýk karnesini kullanarak ilaç kaçakçýlýðý yapýlacaðýný söylüyordu. Odasýna kimseyi almýyor, sadece güvendiði bir hemþireyi yanýna yak-laþtýrýyordu. Duygulanýmý öfkeliydi. Dikkati daðýnýktý. Algýda belirgin bir patoloji yoktu. Bellek tam olarak deðerlendirilemedi. Yönelim doðaldý. Çevresindeki kiþileri tanýyor, odasýný rahatlýkla buluyordu. Dýþa
KLÝNÝK PSÝKÝYATRÝ 2003;6:170-173 UÐUZ Þ, YURDAGÜL E, AYDIN H, ÜNAL M.
172
vuran davranýþlarýnda psikomotor ajitasyonu vardý. Yanýna kimseyi yaklaþtýrmýyordu.
Klinik gidiþ:
Ýnterferon alfa kullanýmýna baðlý psikotik bozukluk tanýsýyla kliniðe yatýrýldý. Risperidon (Risperdal) 2 mg/g baþlandý. Üçüncü gün 4 mg/g'ye çýkýldý. Hastada akatizi geliþti ve propranolol (Dideral) 40 mg/g eklen-di. Saðaltýmýn birinci haftasýnda ajitasyonu, yaklaþýk ikinci haftadan sonra referans ve perseküsyon san-rýlarý azaldý. Üçüncü haftasýnda hastalýða karþý iç görüsü oluþtu. Saçma sapan þeyler yaptýðýný, insan-larýn kendisi aleyhine oyunlar oynadýðýný zannettiði-ni, tutuklanmaktan korktuðunu ama bunlarýn þu anda ilaç yan etkisi olduðunu fark ettiðini söylüyordu. Sonraki günlerde diðer hastalarla iletiþime girdi ve uðraþý terapilerine katýldý. Birinci ayda yakýnlarý, hastalýk öncesi kiþilik özelliklerine döndüðünü söylüyordu. Bir buçuk ay sonra risperidon 2 mg/g'ye düþüldü. Üçüncü ayda risperidon azaltýlarak kesildi. Yaklaþýk 1 yýldýr poliklinik takipleri sürdürülen hasta-da herhangi bir psikotik belirti gözlenmedi.
TARTIÞMA
Hepatit C enfeksiyonu dünyada yaklaþýk olarak 170 milyon insaný etkileyen ve karaciðer kanserine neden olan önemli bir saðlýk sorunudur (Sreenarasimhaihah ve ark. 2003).
Hepatit C enfeksiyonunun tedavisinde interferon alfa ve ribavirin kombinasyonu sýklýkla kullanýlmaktadýr (Ledinghen ve ark. 2002).
Ribavirin sentetik bir guanozin analoðudur. Etki düzeneði tam olarak bilinmemektedir. HCV enfeksi-yonlarýna karþý tek baþýna etkili deðildir. Ancak inter-feron ile birlikte kullanýldýðýnda, interinter-feronun etkisi artmakta ve daha iyi sonuçlar alýnmaktadýr (Ledinghen ve ark. 2002). Ribavirinin en önemli yan etkisi, tedaviye baþlandýktan sonraki 1-2 hafta içinde ortaya çýkan hemolitik anemidir (%10). Retikülositoz, ayrýca interferon alfa 2b ile birlikte kullanýldýðýnda bulantý, kusma, karýn aðrýsý, ishal; göðüs aðrýsý, disp-ne, rinit, farenjit; uyku bozukluklarý, irritabilite, anksiyete, depresyon; miyalji, artralji, parestezi, grip benzeri semptomlar, baþ aðrýsý, tiroid iþlev bozukluk-larý; döküntü, kaþýntý, alopesi ortaya çýkabilen yan etkilerdendir. Ancak literatürde ribavirinin tek baþýna psikoz yaptýðýna dair herhangi bir bilgiye rastlanýl-mamýþtýr (Fried ve ark. 2002, Manns ve ark. 2001, Mc Hutchinson ve ark. 1998).
Ýnterferon alfa ile tedavi edilen hastalarýn hemen tamamýnda, uygulamadan 6-8 saat sonra ortaya çýkan grip benzeri tablo genellikle tedaviye baþladýk-tan 1-2 hafta sonra azalýr. Bununla birlikte halsizlik, yorgunluk, apati ve biliþsel, davranýþsal iþlevlerdeki deðiþiklikler genellikle birkaç hafta sonra ortaya çýkar. Hastalar bazý yan etkileri tolere edebilirken, psikiyat-rik yan etkiler hala tedavinin sonlandýrýlmasý ve IF dozunun azaltýlmasýnýn en önemli nedenlerinden biridir (Fattovich ve ark. 1996, Dieperink ve ark. 2000, Vial ve ark. 2000).
IF tedavisi boyunca, erken dönemde psikiyatrik semp-tomlarý tespit edebilmek ve belirtilerde artýþ görülme-den tedavi etmek oldukça önemlidir. Çünkü psikiyat-rik belirtilerinin çýkmasýnýn ardýndan tedavinin hemen sonlandýrýlmasý gerekmektedir.
Olguda psikotik tablo saðaltýmýn 17. haftasýnda geliþmiþti. Literatür bilgilerine göre, interferon alfa kesilip, antipsikotik ilaç saðaltýmýna baþlandýktan sonra hastalarda belirgin bir düzelme görülmektedir. Olguda da interferon alfa kesilip, risperidon baþ-landýktan sonraki 10 günde belirtilerde azalma, birin-ci ayýn sonunda premorbid kiþilik özelliklerine yakýn bir düzelme gözlenmiþtir.
Paranoid tipte sanrýlar þizofrenik bozuklukta da oldukça sýk görülmektedir. Ancak baþlangýç yaþý, hastalýk süresi, klinik gidiþi ile ayýrt edilebilmektedir. Olgumuzun hastalýk öncesi uyumu oldukça iyiydi. Yýllarca baþarýlý bir öðretmen olarak çalýþmýþ ve emek-li olmuþtu. Olgu antipsikotik ilaca baþladýktan hemen sonra hastalýk öncesi iþlevselliðine dönmüþtü. Yaklaþýk bir yýldýr sürdürülen ilaçsýz gözlemlerinde herhangi bir belirti yoktu.
Deliryum da kullanýlan ilaçlara baðlý olarak ortaya çýkabilecek komplikasyonlardan biridir. Ancak hasta-da yönelim bozukluðu yoktu, klinik tablo hasta- dalgalan-malar göstermiyordu ve diðer biliþsel iþlevler korun-muþtu.
Sonuç olarak IF kullanýmý, artan hepatit C enfek-siyonuna baðlý olarak giderek artmaktadýr. Bu neden-le bu ilaçlarý kullanýrken sýkça ortaya çýkabineden-lecek olan nöropsikiyatrik yan etkiler açýsýndan dikkatli olun-malýdýr. Özellikle tedavinin ve yan etkilerin enfeksiyon hastalýklarý ve iç hastalýklarý gibi psikiyatri dýþý dal-larda ortaya çýktýðý göz önüne alýndýðýnda konsültas-yon ve liyezonun önemi bir kez daha ortaya çýkmak-tadýr.
KLÝNÝK PSÝKÝYATRÝ 2003;6:170-173
ÝNTERFERON ALFA KULLANIMINA BAÐLI PSÝKOTÝK BOZUKLUK: OLGU SUNUMU
173 Blalock JE, Smith EM (1980) Human leukocyte interferon (IFN
alpha) potent endorphin-like opioid activity. Proc Natl Acad Sci USA, 77:5972-5974.
Dieperink E, Willenbring M, Ho BS (2000) Neuropsychiatric symptoms associated with hepatitis C and interferon alpha: reiview. Am J Psychiatry, 157:867-876.
Dusheiko G (1997) Side effects of alpha interferon in chronic hepatitis C. Hepatology, 26(Suppl 1):112-121.
Fattovich G, Giustina G, Favarato S ve ark. (1996) A survey of adverse events in 11241 patients with chronic viral hepatitis treated with alfa interferon. J Hepatol, 24:38-47.
Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR ve ark. (2002) Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med, 347:975-982.
Fried MV (2002) Side effects of therapy of hepatitis C and their management. Hepatology, 36(Suppl 1):237-244.
Katila H, Cantell C, Appelberg B ve ark. (1993) Interferon alpha as adjuvant treatment in chronic schizophrenia. Neuropsychobiology, 28:192-196.
Ledinghen V, Triomulet P, Winnock M ve ark. (2002) Daily or three times a week interferon alfa in combination with rib-avirin or interferon alone for the treatment of patients with chronic hepatitis C. J Hepatol, 36:672-680.
Lerner DM, Stoudemire A, Rosenstein DL (1999) Neuropsychiatric toxicity associated with cytokine therapies. Psychosomatics, 40:428-435.
Manns MP, McHutchinson JG, Gordon SC ve ark. (2001) Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: A randomized trial. Lancet, 358:958-965.
McHutchinson JG, Gordon SC, Schiff ER ve ark. (1998)
Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. N Engl J Med, 339:1485-1492.
Monji A, Yoshido I, Tashiro KI ve ark. (1998) A case of persis-tant manic depressive illness induced by interferon alpha in the trestment hepatitis. Psycosomatics, 39:562-564.
Okanoue T, Sakamoto S, Itoh Y ve ark. (1996) Side effects of high-dose interferon therapy for chronic hepatitis C. J Hepatology, 25:283-291.
Renault PF, Hoofnagle JH, Park Y ve ark. (1987) Psychiatric complications of long term interferon alfa therapy. Arch Intern Med, 147:1577-1580.
Samuel B, Huy Nguyen MD, Lori L ve ark. (2001) Influence of psychiatric diagnoses on interferon-alpha treatment for chron-ic hepatitis C in a veteran population. Am J Gastroenterol, 96:157-163.
Saracco G, Rosina F, Abate ML ve ark. (1993) Long term fol-low-up of patients with chronic hepatitis C treated with differ-ent doses of interferon-2b. Hepatology, 18:1300-1305. Sreenarasimhaiah J, Jaramillo A, Crippin J ve ark. (2003) Concominant augmentation of type I CD4+ and CD8+ T-Cell responses during succesfull interferon-alfa and ribavirin treat-ment for chronic hepatitis C virus infection. Hum Immunol, 64:497-504.
Vial T, Choquet-Kastylevsky G, Liautand A ve ark. (2000) Endocrine and neurological adverse effects of therapeutic interferons. Toxicology, 142:161-172.
Wong DHK, Choung AM, O'Rourke K ve ark. (1993) Effect of alpha interferon treatment in patient with hepatitis B, anti-gen-positive chronic hepatitis B: meta analysis. Ann Intern Med, 119:312-323.
