Tip 2 Diabetes Mellitus’lu Ve Hiperkolesterolemili Hastalarda Fluvastatinin Lipidler,
Fibrinojen Ve Trombosit Agregasyonu Üzerine Etkileri
The effect of fluvastatin on lipid levels, fibrinogen and platelet aggregation in patients with type 2
diabetes mellitus and hyperlipidemia
Mürşit KAYACI *, Saniye TOPCU **, Hatice Sebila DÖKMETAŞ ***, Mehmet ŞENCAN ***,
Hilmi ATASEVEN ****, Osman YÜKSEL *****
* Uzm. Dr. Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Sivas
** Prof. Dr. Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Sivas
*** Doç. Dr. Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Sivas
**** Arş. Gör. Dr. Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Sivas
***** Uzm. Dr. NumuneHastanesi, Sivas
ÖZET
Diabetik hastalarda, hiperlipidemi, hipertansiyon, trombosit fonksiyonları ve koagülasyon bozuklukları gibi pekçok faktör ateroskleroz gelişmesinden sorumludur.
Bu çalışmada fluvastatinin 2 aylık tedavi sonrası lipit seviyeleri, fibrinojen ve trombosit agregasyonuna etkisini araştırdık. Yirmi hastaya 40 mg/gün fluvastatin verildi. Çalışmanın başında ve 2 ayın sonunda lipit seviyeleri, fibrinojen ve trombosit agregasyonu çalışıldı.
Fluvastatin trigliserid, total kolesterol, düşük dansiteli lipoprotein (LDL), çok düşük dansiteli lipoprotein (VLDL) seviyelerini anlamlı derecede düşürdüğü, yüksek dansiteli lipoprotein (HDL) ve fibrinojende anlamlı değişiklik yapmadığı gözlendi. Fluvastatin tedavisi ile trombosit agregasyonunun anlamlı derecede azaldığı saptandı.
Anahtar Kelimeler: Diabetes mellitus, hiperlipidemi,
fluvastatin, trombosit agregasyonu
SUMMARY
Lots of factors like hyperlipidemia, hypertension, platelet and coagulation disorders are responsible for the development of the atherosclerosis event in diabetes. In this study we investigated the effect of fluvastatin given for 2 months; on lipid levels, fibrinogen and platelet aggregation. In this study a total of 20 patients received 40 mg/day fluvastatin. The values at the initial and at 2 months after treatment for lipid levels, fibrinogen and platelet aggregation were investigated. While there were significant decreases in triglyceride, total cholesterol, low-density lipoprotein (LDL) and very low-density lipoprotein (VLDL) measurements, no significant changes in high-density lipoprotein (HDL) and fibrinogen were observed in the fluvastatin receiving patients. We found that platelet aggregation decreased with fluvastatin treatment.
Key words: Diabetes mellitus, hyperlipidemia,
fluvastatin, platelet aggregation
C. Ü. Tıp Fakültesi Dergisi 24 (1): 21 – 26, 2002 GİRİŞ VE AMAÇ
Tip 2 diabetes mellitus (DM)’da aterosklerozun yol açtığı kardiyovasküler, serebral ve periferik damar lezyonları en önemli ölüm nedenidir (1). Dislipidemi, hipertansiyon, trombosit ve pıhtılaşma bozuklukları da
dahil olmak üzere birçok faktör diabette hızlı gelişen ateroskleroz olayından sorumludur.
Aterosklerozda LDL kolesterol ile trombositlerin önemli rol oynadığı bilinmektedir. LDL kolesterol, trombositlerin agregan faktörlere karşı duyarlılığını artırmaktadır. Tip 2 DM’lu kişilerin LDL kolesterolü, normal kontrolden alınan LDL kolesterole göre trombosit agregasyonunu daha güçlü uyarır. Diabetli hastaların trombositlerinde hem kendiliğinden hem de kollajen, adenozindifosfat (ADP) ve epinefrin uyarısına bağlı olarak güçlü bir agregasyon görülür (1,2).
Tip 2 DM’lu olanlar ve insülin direnci görülen fakat diabetik olmayan hastalarda fibrinolizdeki bozulma fibrinojen düzeyinde bir artışa neden olur. Yüksek fibrinojen düzeylerinin hem koroner kalp hastalığı hem de miyokard infarktüsü (Mİ) ile ilişkili olduğu belirlenmiştir (1).
Bu çalışmamızda Tip 2 DM’lu ve hiperlipidemili hastalara günlük 40 mg fluvastatin verilmesinin, dislipidemi, fibrinojen düzeyi ve trombosit agregasyonu üzerine etkileri araştırıldı.
GEREÇ VE YÖNTEM
Bu çalışmaya, Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları ABD polikliniği’ ne başvuran Tip 2 DM tanısı almış kombine hiperlipidemili hastalar alındı. Hastaların en az 3 ay öncesine kadar antihiperlipidemik tedavi almamaları, son 6 ay içinde Mİ, anjina pektoris, perkütan transluminal koroner anjiyografi veya bypass ameliyatı geçirmemiş olmaları, hiperlipidemi yapacak karaciğer, kas ve endokrin hastalıklarının olmaması, alkol alışkanlığının olmaması ve lipit seviyeleri ile fibrinojen ve trombosit agregasyonunu etkileyen ilaç almamasına dikkat edildi.
Sekiz haftalık az yağlı az kolesterollü diabetik diyete ve hipergliseminin tedavisine rağmen hiperlipidemisi devam eden 13’ü kadın yirmi hasta çalışmaya alındı. Hastaların yaşları 40-65 yıl (ortalama yaş 56,15±1,56 yıl) arasında idi. Çalışmaya alınan hastalara çalışmaya başlamadan önce çalışma hakkında bilgi verildi ve onayları alındı. Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulundan çalışma için onay alındı.
Hastalardaki diğer sekonder hiperlipidemi nedenlerini ekarte etmek için tiroid fonksiyon testleri,
karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, kas enzimleri ile tam kan sayımı çalışıldı. Hastalara günlük 40 mg fluvastatin akşamları tek doz olarak verildi. Bir ay sonraki kontrolde açlık ve tokluk kan şekerleri, karaciğer ve böbrek fonksiyonları ile tam kan sayımı kontrol edildi; miyopati açısından sorgulandı. Tedavinin başlangıcında ve 2 aylık tedavinin sonunda hastaların lipitleri, fibrinojen, ve trombosit agregasyonu çalışıldı.
Lipitler:
Trigliserid, total kolesterol, HDL kolesterol hastanemiz biyokimya laboratuarında çalışıldı. VLDL kolesterol değeri olarak, ölçülen trigliserid değerinin 1/5’i alındı. LDL kolesterol Friedewald Formülü (LDL kolesterol = Total kolesterol - HDL kolesterol + VLDL kolesterol) ile hesaplandı. Hastalar seçilirken Friedewald Formülünün kullanılamayacağı hastalar (şilomikron varlığı ve trigliserid konsantrasyonunun 400 mg/dl üzerinde olması) çalışmaya alınmadı.
Fibrinojen:
STA Compact (France) cihazında, STA fibrinogen-5 (Diagnostica Stago, France) kiti kullanılarak, clotting metodla CBC laboratuarında çalışıldı.
Trombosit Agregasyonu:
Trombosit agregasyonu ölçümünde Wu ve Hoak’ın tanımladığı yöntem kullanıldı (3). 0,5 ml venöz kan direkt olarak biri yalnızca 2 ml tamponlanmış ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) solüsyonu, diğeri ise 2 ml EDTA-formalin solüsyonu içeren plastik enjektörlere alındı. Her ikisinde de piston geri çekilip enjektörler 3-4 kez yavaş hareketlerle alt üst edildi ve kanın iyice karışması sağlandı. Sonra piston ileri doğru çok yavaşça itilip enjektör ucunda solüsyonla karışmamış olan kan dışarı atıldı ve her iki enjektör içindeki karışım plastik tüplere yavaşça köpürtmeden boşaltıldı. Tüpler oda sıcaklığında 15 dakika bekletildikten sonra 1800 devirde ve oda sıcaklığında 8 dakika santrifüj edildi. Üstteki trombositten zengin plazma alındı. Coulter GEN-S (USA) kan sayım cihazında trombositler sayıldı. Bulunan değerlerden aşağıdaki formül kullanılarak Trombosit Agregasyon Oranı (TAO) hesaplandı:
TAO = EDTA - formalinli plazmadaki trombosit sayısı / EDTA’lı plazmadaki trombosit sayısı
EDTA-formalin solüsyonu içeren tüplerde eğer trombosit agregatları varsa, bunlar tutulup santrifügasyonda çökecek ve dolayısıyla bu karışımdaki trombosit sayısı düşük olacaktır. Oysa yalnızca tamponlanmış EDTA solüsyonu içeren tüpte agregatlar çözülecek ve trombosit sayısı EDTA-formalin solüsyonu içeren tüptekinden yüksek olacaktır. Yöntemin dayandığı temel bu olup yukardaki denklemden bulunan sonuç trombosit agregasyonu varlığında 1’in altında, yokluğunda ise 1’e çok yakın olacaktır. Normal değerler 0,8-1,0 arasında olup düşük değerler in vivo daha fazla agregatın oluştuğunu göstermektedir. TAO’ nın artması trombosit agregasyonundaki azalmayı göstermektedir.
İstatistiksel Analiz
Fluvastatin verilen hastaların tedavi öncesi ve sonrasına ait sonuçlar karşılaştırılırken Wilcoxon’un eşleştirilmiş iki örnek testi uygulandı. Sonuçlar ortalama ± standart hata olarak verildi.
BULGULAR
İki ay süre ile fluvastatin alan grupta tedavi sonrası lipit parametreleri tedavi öncesi değerlerle karşılaştırıldığında trigliseridde %14.9, total kolesterolde %22.3, LDL kolesterolde %26.6 ve VLDL kolesterolde %12 şeklinde anlamlı azalma tespit edildi (p<0.05). HDL kolesterolde %1.8 yükselme görüldü, ancak bu yükselme istatistiksel olarak anlamsız bulundu (p>0.05). Tedavi sonrası fibrinojen düzeyinde %2.9 azalma oldu, ancak bu azalma istatistiksel olarak anlamsızdı (p>0.05) (Tablo 1)
Fluvastatin alan hastaların tedavi sonrası TAO değerlerinde %25.4 şeklinde anlamlı olarak artma bulundu (p<0.05).
Tablo 1. Fluvastatin alan grubun tedavi öncesi ve sonrası lipit, fibrinojen ve trombosit agregasyonu oranı (TAO) değerlerinin
karşılaştırılması.
Tedavi öncesi Tedavi sonrası % fark
Trigliserid (mg/dl) 202.45±23.36 172.30±23.59 -14.9 P<0.05 Total kolesterol (mg/dl) 254.65±7.47 197.90±6.64 -22.3 P<0.05 HDL (mg/dl) 49.85±3.39 50.75±3.62 +1.8 P>0.05 LDL (mg/dl) 153.65±8.06 112.75±8.12 -26.6 P<0.05 VLDL (mg/dl) 43.40±6.76 38.15±5.54 -12.0 P<0.05 Fibrinojen (mg/dl) 351.50±23.40 341.35±15.69 -2.9 P>0.05 TAO 0.63±0.20 0.79±0.03 +25.4 P<0.05 TARTIŞMA
Hiperlipidemi tedavisinde statinlerin kullanımının kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir. Statinlerin kolesterol düşürücü etkileri başlangıç kolesterol düzeyinden bağımsızdır. Buna karşılık trigliserid düzeyi üzerine olan etkileri başlangıç düzeyine bağımlıdır; trigliserid düzeyi yüksek olduğunda düşürme oranı daha fazla, düşük olduğunda daha azdır. Statinler şilomikron düzeylerini azaltmazlar, HDL
kolesterolde %5-10 artma sağlarlar ancak yanıtlar değişkendir (3,5).
Fluvastatinin trigliserid ve VLDL kolesterolü seviyesi üzerine etkisinin araştırıldığı bazı çalışmalarda anlamlı (2,6,7), bazı çalışmalarda ise anlamsız (8-10) düşme olduğu bildirilmiştir. Bizim çalışmamızda fluvastatin tedavisinden sonra total ve LDL kolesterolde anlamlı derecede azalma yanında trigliserid ve VLDL kolesterolü seviyesinde de anlamlı derecede azalma olduğunu gördük.
Fluvastatin tedavisinin HDL kolesterolü bazı çalışmalarda anlamlı arttırdığı (6,7), bazı çalışmalarda ise anlamlı bir değişiklik yapmadığı bildirilmiştir (2,8,9). Bu çalışmada, HDL kolesterolde, fluvastatin tedavisinden sonra anlamsız bir yükselme tespit edildi.
Tip 2 DM’lu hastalarda anormal koagülasyon ve fibrinoliz vardır. Bunlarda faktör VII, vWF, fibrinojen, PAI-1 ve doku plazminojen aktivatörü artmıştır. Bu da tip 2 DM’da kardiyovasküler hastalık riskini artırmaktadır (11,12). Fibrinojen tip 2 DM’ da sıklıkla yüksek çıkar (12-14). Fibrinojen düzeyindeki bu yükselme artmış glukoz toksisitesine bağlanmışsa da hipergliseminin etkisiyle monositlerden salgılanan interlökin-6 (IL-6) ve tümör nekrozis faktör-alfa (TNF-α) gibi sitokinlerin etkisiyle fibrinojen düzeylerinin arttığı ifade edilmiştir. Fibrinojen düzeyindeki bu artış trombozun artmasına neden olabilir. Hiperfibrinojenemi plazma viskozitesini yükseltip, eritrositlerin agregasyonunu artırarak mikrosirkülasyonu güçleştirebilir. Kötü kontrollü diabetik hastalarda fibrinojen düzeylerinin daha yüksek olduğu ileri sürülmektedir. Yüksek vücut kitle indeksi, sigara kullanımı ve düşük fizik aktivite tip 2 DM’da birbirinden bağımsız olarak yüksek plazma fibrinojeni ile ilişkilidir (11,12,15).
Plazma fibrinojen düzeyi Mİ ve inme için ayrı ayrı risk faktörü kabul edilmiştir. Mekanizması beyin kan akımında yaptığı değişiklikler, plazma viskozitesine ve trombosit agregasyonuna etkisiyle açıklanır. Tip 2 DM da Mİ ve inme için önemli bir risk faktörüdür (16).
Statinlerin, fibrinojen düzeyleri üzerindeki etkilerini inceleyen araştırmalarda değişik sonuçlar elde edilmiştir (17). Lovastatin ile gerçekleştirilen bazı çalışmalarda fibrinojen düzeylerinin arttığı (18-20); kısa süreli iki küçük çalışmada ise, fibrinojen konsantrasyonunun değişmediği bildirilmiştir (21,22). Öte yandan Mayer ve arkadaşları 16 haftalık lovastatin tedavisinden sonra fibrinojen düzeylerinin %10 gibi anlamlı oranda azaldığını bildirmişlerdir; çalışmada 12. aya ulaşıldığında fibrinojen düzeylerinin daha da azaldığı gözlenmiştir (23).
Tan ve arkadaşları fluvastatin ile yaptıkları çalışmada fibrinojen seviyelerinde anlamlı bir değişiklik olmadığını bildirirlerken (24), Gottsater ve arkadaşları ise fibrinojen seviyesinde anlamlı şekilde artma (25) bildirmişlerdir. Bizim 40 mg fluvastatin ile yaptığımız 8
haftalık çalışmada fibrinojen seviyesinde anlamlı olmayan bir düşme saptandı.
Statinlerin aterogenezisin en önemli faktörlerinden olan kolesterol seviyesini düşürmeleri yanında trombosit agregasyonunu da inhibe ettikleri öne sürülmüştür (26,27).
Çalışmaların bazılarında hiperkolesterolemik şahıslarda simvastatin, lovastatin, fluvastatin ve pravastatinin kolesterol seviyelerini düşürürken trombosit agregasyonunu inhibe ettikleri gösterilmiştir (13,28-30). Bunlarda statin dozları 10-40 mg/gün arasında değişmiş ve 4. haftadan itibaren agregasyon inhibisyonu tespit edilmiştir. Trombosit agregasyon inhibisyonunun statin tedavisi ile trombosit membran lipit kompozisyonunun değişmesi, tromboksan A2 (TxA2)
salınımının azalması ve prostasiklin reseptör sayısında artma nedeniyle olabileceği iddia edilmiştir. Ayrıca statinler aterom plak stabilizasyonu yaparak ve endotel fonksiyonlarını düzelterek de buna katkıda bulunurlar (14,26,27).
Statinler trombosit membranlarındaki kolesterol içeriğini ve dolayısıyla da membran akışkanlığını değiştirip, trombosit agregasyonunu azaltabilmektedir. Statinlerle tedavinin hem trombosit agregasyonunu inhibe ettiği hem de hiperkolesterolemik hastalarda endotelyal nitrik oksit aracılı vazodilatasyonu düzelttiği gösterilmiştir (2,25).
Bizim 40 mg fluvastatinle yaptığımız çalışmada 2 ay sonra trombosit agregasyonunda anlamlı azalma saptandı. Fluvastatinin lipitlere olan etkisi yanında trombosit agregasyonu üzerine engelleyici etkisiyle de antiaterojenik özelliğe sahip olduğu kabul edilebilir (31). Fluvastatinin 2 aylık tedavi sonunda trigliserid, total kolesterol, LDL kolesterol ve VLDL kolesterol seviyelerinde anlamlı azalma; HDL kolesterolde anlamlı olmayan yükselmenin olduğu görüldü. Fluvastatin fibrinojen seviyesinde anlamlı değişiklik yapmazken, trombosit agregasyonunu anlamlı olarak azaltmıştır. Ancak bu konularda kesin bir şey söyleyebilmek için, daha uzun süreli ve daha çok çalışmaya ihtiyaç olduğu kanaatindeyiz.
1. Oğuz A. Diabetes Mellitus ve Ateroskleroz. (Ed) Yenigün M. Her Yönüyle Diabetes Mellitus. 1. Nobel Tıp. İstanbul. 2001; 811-837.
2. Osamah H. Mira R, Sorina S, Shlomo K, Michael A. Reduced platelet aggregation after fluvastatin therapy is associated with altered platelet lipit composition and drug binding to the platelets. Br J Clin Pharmacol. 1997; 44: 77-84.
3. Wu KK, Hoak JC. A new method for the quantitative
detection of platelet aggregates in patients with arterial insufficiency. Lancet. 1974; 2: 924.
4. Maron DJ, Fazio S, Linton FM: Current perspectives on
statins. Circulation. 2000; 101:207-213.
5. Schectman G, Hiatt J. Dose-response characteristics of
cholesterol-lowering drug therapies: implications for treatment. Ann İntern Med. 1996;125:990-1000.
6. Knopp RH, Frolich JJ. Efficancy and Safety of Fluvastatin
in Patients with NIDDM and Hyperlipidimia: Preliminary Report. Am J Cardiol. 1994; 73: 39D-41D.
7. Lye M, Valacio K, Recklas JP. Elderly patients with hypercholesterolemia: a double-binding study of the efficacy, safety and tolerability of fluvastatin. Coron Artery Dis. 1998; 9:583-590.
8. Saito M, Asakura H, Morishita E et al. Short-term effects
of fluvastatin a HMG-CoA reductase inhibitor on coagulation and the fibrinolytic system in patients with hipercholesterolemia. Int J Hematology. 1999; 69: 274-276.
9. Bevilacqua M, Batterica P, Milano M. Effect of fluvastatin
on lipids and fibrinolysis in coronary artery disease. The Am J of Cardiol. 1997; 79:84-87.
10. Guethlin M, Kasel AM, Cuppenrath K. Delayed response of myocardial flow reserve to lipid-lowering therapy of fluvastatin. Circulation. 1999; 99:475-481.
11. Ganda OP, Arkin CH. Hyperfibrinogenemia. An important risk factor for vascular compliations in diabetes. Diabetes Care. 1992; 15: 1245-1250.
12. Gough S, Grant PJ. The fibrinolytic system in diabetes mellitus. Diabetic Med. 1991; 8: 898-905.
13. Gottsater A, Anwaar I, Lind P. Increasing plasma fibrinogen, but unchanged levels of intraplatelet cyclic nucleotides, plasma endotelin-1, F VII and neopterin during cholesterol lowering with fluvastatin. Blood Coagulation and Fibrinolysis. 1999; 10: 133-139.
14. Aviram M, Hussein O, Rosenblat M. Interactions of platelets, macrophages and lipoproteins in hypercholesterolemia: antiatherogenic effects of HMG CoA reductase inhibitor therapy. J Cardiovasc Pharmacol. 1998; 31(1):39-45.
15. Vanninen E, Laitinen J, Vusstupa M. Physical Activity any Fibrinogen Concentration in Newly Diagnosed NIDDM. Diabetes Care. 1994; 17: 1031-1038.
16. 16 Missov RM, Stolk RP. Plasma fibrinogen in non-insulin dependent diabetes mellitus. Diabetes Care. 1996; 19: 157-159.
17. Rosenson RS, Tangney CC. Beneficial effects of statins. Lancet. 1996; 358:1583.
18. Beigel Y, Snir M, Green P. Lovastatin therapy in hypercholesterolemia: effects on fibrinogen, hemoreologic parameters, platelet activitity, and red blood cell morphology. J Clin Pharmacol. 1991; 31:512-517.
19. Isaesohn J, Setaro JF, Nicholas I. Effects of lovastatin therapy on plasminogena activator inhibitors antigen levels. Am J Cardiol. 1994; 74:735-737.
20. Davidson M, McKenney J, Stein E. Comparison of one-year efficacy and safety of atorvastatin versus lovastatin in prymary hypercholesterolemia. Am J Cardiol. 1997; 79: 1475-1481.
21. Koenig W, Hehr R, Ditschuneith HH. Lovastatin alters blood rheology in primary I hyperlipoproteinemia: dependence on Lp(a). J Clin Pharmacol. 1992;32:539-545.
22. Koppensteiner R, Minar E, Ehringer H. Effects of lovastatin on hemorheology in type II hyperlipoproteinemia. Atherosclerosis. 1990; 83:53-58. 23. Mayer J, Eller T, Brauer P. Effects of treatment with
lovastatin on the clotting system and blood platelets. Ann Hematol. 1992; 64:196-201.
24. Tan KCB, Janus ED, Lam KSL. Effects of Fluvastatin on Prothrombotic and Fibrinolytic Factors in Type 2 Diabetes Mellitus. Am J Cardiol. 1999; 84: 934-937.
25. Gottsater A, Anwaar I, Lind P, Mattiasson I, Lindradge F. Increasing plasma fibrinogen, but uncharged levels, of intraplatelet cyclic nucleotides, plasma endothelin 1, factor VII and neopterin during cholesterol lowering with fluvastation. Blood Coagulation and Fibrinolysis. 1999; 10: 133-140.
26. Rosenson RS, Tangney CC. Antiatherothrombotic properties of statins: implications for cardiovascular event reduction. JAMA. 1998; 279: 1643-1650.
27. Vaughan CJ, Murphy MB, Buckey BM. Statins do more than just lower cholesterol. Lancet. 1996. 348:1079-1082.
28. Schror K, Lobel P, Steinhagen-Thissen E. Simvastatin reduces platelet thromboxane formation and restores normal platelet sensitivity against prostacyclin insulin type IIa hyperchlosterolemia. Eicosanoids. 1989; 2: 39-45.
29. Kaczmarek D, Hohlfeld T, Wambach G. The actions of lovastatin on platelet function and platelet cicosanoid receptors in type II hypercholesterolemia. A double-bindind, placebo-controlled, prospective study. Eur J Clin Pharmacol. 1993;45(5):451-457.
30. Hochgraf B, Levy Y, Aviram M. Lovastatin decreases plasma and platelet cholesterol levels and normalizes
elevated platelet fluidity and aggregation in hypercholesterolemic patients. Metabolism. 1994; 43(19:11-17.
31. Osamah H, Schlezinger S, Rosenblat M, Kidar S, Aviram M. Reduced susseptibility of LDL to lipid peroxidation after fluvastatin therapy is associated with the hypocholesterolemic effect of the drug and its binding to the LDL. Atherosclerosis. 1997; 128: 11-18.
Yazışma Adresi :
Prof. Dr. Saniye Topçu
