• Sonuç bulunamadı

The levels of serum vascular endothelial growth factor and Bcl-2 and association between them in stage IV non-small cell lung cancer

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

Share "The levels of serum vascular endothelial growth factor and Bcl-2 and association between them in stage IV non-small cell lung cancer"

Copied!
6
0
0

Yükleniyor.... (view fulltext now)

Tam metin

(1)

Evre IV küçük hücreli d›fl› akci¤er kanserinde serum vasküler

endotelyal büyüme faktörü ve Bcl-2 düzeyleri ve aralar›ndaki iliflki

The levels of serum vascular endothelial growth factor and Bcl-2 and association between

them in stage IV non-small cell lung cancer

Esra Ertan YAZAR,1Hilal O¤uz SOYD‹NÇ,2Aziz YAZAR,3Akif ÖZGÜL,1Faruk TAfi,3 Vildan YASASEVER,2Hakan ÇAMLICA,4Veysel YILMAZ1

‹letiflim (Correspondence): Dr. Esra Ya z a r. ‹stanbul Evleri, B a r b a ros Hayrettin Sok., Koza 2 No: 2 4 / 3 7, B a h ç e l i e v l e r, ‹stanbul, Tu r k e y . Tel: +90 - 2 1 2 - 611 5 1 11 / 1109 Faks (Fax): +90 - 2 1 2 - 611 51 52 e-posta (e-mail): esraertan76@yahoo.com

1Yedikule Gö¤üs Hastal›klar›, Tüberküloz ve Gö¤üs Cerrahi Araflt›rma ve Uygulama Hastanesi; ‹stanbul Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü, 2Temel Onkoloji Anabilim Dal›, 3T›bbi Onkoloji Bilim Dal›, 4Prevantif Onkoloji Anabilim Dal›

AMAÇ

T üm ö rl erin ço¤ u nda vask üler end ot e lyal büy üme fakt ö r (VEBF) ang io g enik etk is ini Bcl-2 onk o pr ot ei n ini art ›r ar a k g ö st e rm e kt ed i r. Bu çal › flm ad aki amac ›m›z evre III ve evre IV h ü cr eli d›fl› akc i¤er kans eri’nde (KHDAK) VEBF ve Bcl-2 dü

-z e yl er ini ve aral ar › nd aki olas› iliflk iyi araflt › rm a kt › r.

GEREÇ VE YÖNTEM

Çal›flmaya 28 evre III ve 24 evre IV KHDAK’li hasta ile kon-trol grubuna sa¤l›kl› 25 kifli al›nd›. ELISA yöntemi ile serum VEBF ve Bcl-2 düzeyleri çal›fl›ld›.

BULGULAR

VEBF (pg/ml) düzeyi evre IV (116.7±151.7) ile evre III (116.2±140.6) hastalarda kontrollere (34.5±6.3) göre oldukça yüksek bulundu (p<0.0001). Evre IV ile evre III aras›nda VEBF aç›s›ndan bir farkl›l›k saptanmad›. Üç grupta ölçülen Bcl-2 düzeyi farkl› de¤ildi (p=0.15). Gruplar›n hiçbirinde VEBF ile Bcl-2 aras›nda anlaml› bir iliflki saptanmad› (p=0.109).

SONUÇ

Evre IV KHDAK’li hastalarda VEBF düzeyi evre III hastalar-dan daha yüksek de¤ildi. Evre IV KHDAK’li hastalarda VEBF ile Bcl-2 aras›nda olas› iliflkiyi ortaya ç›karmak için daha fazla angiogenik, antiapoptotik sitokin ve daha fazla hasta ile yap›lan çal›flmalara ihtiyaç oldu¤u düflüncesindeyiz.

Anahtar sözcükler: Küçük hücreli d›fl› akci¤er kanseri; vasküler endotelyal büyüme faktörü; Bcl-2.

OBJECTIVES

In most of the tumors, vasc ular end o th el ial growth fact o r (VEGF) shows its ang io g enic effects by inc r e asing the level of the Bcl-2 onc o pr ot ein. The aim of this study was to inv e st ig a

-te the serum levels of VEGF and Bcl-2 and the poss i ble ass o

-c ia t ion betw een them in stage III and stage IV non-small -cell lung cancer (NSCLC).

M E T H O D S

Twenty eight patients in stage III, 24 patients in stage IV and 25 healthy subjects were enrolled in the study. Serum Bcl-2 and VEGF levels were analyzed by ELISA.

RESULTS

The VEGF (pg/ml) level in stage IV (11 6.7 ± 1 5 1.7) and stage III ( 11 6.2 ± 1 4 0.6) patients was higher than healthy subjects ( 3 4.5 ± 6.3) (p<0.0001). There was no difference between stage III and stage IV patients with respect to VEGF. The Bcl-2 level was not different between the three groups (p=0.15). The corre-lation test didn’t show any significance between VEGF and Bcl-2 in the three groups (p=0.1 0 9 ) .

CONCLUSION

The VEGF level in stage IV was not higher than stage III patients. In order to show the possible association between VEGF and Bcl-2 in stage IV patients, we need studies includ-ing more patients, angiogenic and antiapoptotic cytokins.

Key words: Non-small cell lung cancer; vascular endothelial growth factor; Bcl-2.

(2)

Tüm dünyada küçük hücreli d›fl› akci¤er kanse-ri (KHDAK) cerrahi, kemoterapi ve radyoterapi içeren de¤iflik tedavi modalitelerine ra¤men kan-ser ölümlerinde birinci s›rada yerini almaktad›r. Bu nedenle KHDAK’nin de¤iflik biyolojik davra-n›fllar›n› anlamak, KHDAK’li hastalar›n tedavile-rinin ve sa¤kal›m›n daha iyiye götürülmesinde

önemi büyük görünmektedir.[1]

Apoptozis genetik olarak kontrol edilen, mor-folojik olarak da kendine has bir ölüm fleklidir. Bu program›n bozulmas›n›n enflamatuvar ve dejene-ratif hastal›klar ile kanserlerin patogenezinde rol

oynad›¤› gösterilmifltir.[2] Bcl-2 onkoproteinin

en-dotelyal hücrelerin apoptozise u¤ramas›n›

önleye-rek sa¤ kal›mlar›n› uzatt›¤› bildirilmifltir.[3]

Tümör büyümesi, progresyonu ve metastaz› için angiogenezis gerekli bir olayd›r. Lokal angi-ogenez yoklu¤unda tümörler 2 mm’nin ötesine

büyüyemezler.[4] Daha önceki çal›flmalarda tümör

angiogenezisi ile primer tümörden metastaz olufl-ma insidans› aras›nda anlaml› bir korelasyon

bil-dirilmifltir.[5,6]En önemli angiogenetik faktörlerden

birisi olan vasküler endotelyal büyüme faktö-rü’nün (VEBF) bu etkisini Bcl-2 onkoproteinini

art›rarak yapt›¤› gösterilmifltir.[7-9]

Evre I-III KHDAK’li hastalarda VEBF ile Bcl-2 aras›nda pozitif bir iliflki bildirenlerin yan›nda ters bir iliflki oldu¤unu veya herhangi bir iliflki

ol-mad›¤›n› bildirenler de bulunmaktad›r.[10-13] Ancak

VEBF ile Bcl-2 aras›ndaki olas› iliflki metastatik KHDAK’li hastalarda yeterince araflt›r›lmam›flt›r. Bu çal›flmadaki amac›m›z, evre IV KHDAK’li hastalarda serum VEBF ve Bcl-2 düzeylerini ve VEBF ile Bcl-2 düzeyleri aras›ndaki iliflkiyi arafl-t›rmakt›r.

GEREÇ VE YÖNTEM

Çal›flmaya cerrahi tedavi için uygun olmayan 52 hasta al›nd›. Evre III grupta 28 hasta ve evre IV grupta 24 hasta bulunmaktayd›. Hastalar Yedikule Gö¤üs Hastal›klar› ve Gö¤üs Cerrahisi E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi ile ‹stanbul Üniversitesi On-koloji Enstitüsüne Ocak 2003 ile Nisan 2004 ta-rihleri aras›nda baflvuran hastalar aras›ndan seçil-diler.

Kontrol grubu, bilinen bir malignitesi olmayan, son zamanlarda travma, cerrahi giriflim, gebelik veya menstrüasyon geçirmeyen, sigara içen sa¤-l›kl› 25 bireyden oluflturuldu.

Tüm hastalardan ve kontrol grubundaki birey-lerden sigara içim öyküleri paket/y›l olarak al›nd›. VEBF ve Bcl-2 düzey ölçümleri için periferik kan örnekleri al›nd›. Venöz kan örneklemesi al›nma-dan önce hastalar›n hiçbirine tümöre yönelik cer-rahi uygulanmam›flt› (mediyastinoskopi hariç) ve hiçbir hasta kemoterapi veya radyoterapi alma-m›flt›.

Tüm hastalar›n flikayetleri dinlendi, fizik mu-ayeneleri yap›ld› ve biyokimyasal testleri de¤er-lendirildikten sonra bat›n ve toraks bilgisayarl› to-mografisi (BT), kraniyal manyetik rezonans gö-rüntüleme (MRG) veya BT, tüm vücut kemik sin-tigrafisi ve duruma göre mediyastinoskopi veya pozitron emisyon tomografisi (PET) ile evrelendir-meleri yap›ld›. Histopatolojik olarak adenokarsi-nom, epidermoid hücreli karsinom ve hücre tipi ta-n›s› olmayanlar KHDAK olarak s›n›fland›r›ld›lar.

VEBF (The BioSource International, Inc., USA) ve Bcl-2 (Chemicon International, USA) serum düzeyleri ELISA yöntemi ile ölçüldü.

S›kl›k da¤›l›mlar› ve istatistiksel karfl›laflt›rma-lar “SPSS 7.5 for Windows” (SPSS Inc., Chicago, USA) ile yap›ld›. Sonuçlar ortalama ± standart sapma olarak verildi. Gruplarda yafl da¤›l›m› ho-mojen oldu¤undan gruplar aras› yafl fark› tek yön-lü ANOVA testi ile de¤erlendirildi. Di¤er karfl›lafl-t›rmalarda ise gruplarda da¤›l›m›n genifl bir aral›k-ta olmas› nedeniyle parametrik olmayan Mann-Whitney, Kruskal-Wallis ve Spearman korelasyon testleri kullan›ld›. p de¤erinin 0.05’ten küçük ol-mas› durumunda istatistiksel olarak anlaml› olarak kabul edildi.

B U L G U L A R

Evre III, evre IV ve kontrol gruplar› aras›nda yafl ve cinsiyet aç›s›ndan anlaml› bir fark bulun-mad› (p=0.12). Sigara içimi (paket/y›l) aç›s›ndan da gruplar aras›nda bir fark yoktu (p=0.071). Tü-mör histolojisi evre III ile evre IV gruplar›nda benzerdi (p>0.05) (Tablo 1).

(3)

olarak anlaml› olmayan negatif bir korelasyon saptand› (r=-0.184; p=0.109).

Evre III ve evre IV KHDAK’li tüm hastalar 60 yafl alt› ve üstü olarak iki gruba ayr›l›p VEBF (p=0.789) ve Bcl-2 (p=0.811) aç›s›ndan karfl›laflt›-r›ld›¤› zaman istatistiksel olarak bir fark saptan-mad›. Sigara içimi (paket/y›l) 60 yafl üstü grupta daha yüksekti (p=0.039). Evre III ve evre IV grup-lardaki hastalar›n histolojik tan›lar›na göre ay›r›p incelendi¤inde Bcl-2 (p=0.305) ve VEBF (p=0.628) aç›s›ndan bir fark görülmedi. KHDAK’li hastalar 50 paket/y›l alt› ve üstü olarak iki gruba ayr›l›p incelendi¤inde VEBF ve Bcl-2 aç›s›ndan bir fark saptanmad› (Tablo 3).

Evre III grupta dokuz hastada ve evre IV’te ye-di hastada malign plevral efüzyon bulunmaktayd›. Plevral efüzyon olanlarla olmayan hastalar VEBF (p=0.921), Bcl-2 (p=0.513) ve sigara içimi (p=0.189) aç›s›ndan fark saptanmad› (Tablo 3).

T A R T I fi M A

Artm›fl angiogenez ile dolafl›ma geçen tümör hücresi ve dolay›s› ile metastazla do¤ru

orant›l›-d›r.[14] Biz bu çal›flmam›zda evre III ve evre IV

KHDAK’li hastalarda VEBF’yi kontrollere göre anlaml› olarak daha yüksek saptad›k. Ancak evre III ile evre IV aras›nda VEBF düzeyi aç›s›ndan anlaml› bir fark saptamad›k. Ayr›ca VEBF ile Bcl-2 aras›nda da anlaml› bir iliflki saptamad›k.

Akci¤er kanserinde mortaliteyi azaltmak ama-c›yla uygulanan kemoterapi ve radyoterapi pek de etkili olmad›¤›ndan KHDAK’nin biyolojik davra-n›fllar›n› anlamaya yönelik çok say›da çal›flma

ya-p›lm›flt›r.[1,15,16] Masuya ve ark.[15] evre I-IIIB’de

olan 104 KHDAK’li hastada VEBF doku ekspres-yonu ile küçük damar yo¤unlu¤u aras›nda pozitif Serum VEBF düzeyi evre III grup hastalarda

1162±1406 pg/ml (28.5 ile 570 aras›nda), evre IV grup hastalarda 116.7±151.7 pg/ml (24.6 ile 610 aras›nda) ve kontrollerde ise 34.5±6.3 pg/ml (24.5 ile 47 aras›nda) idi. Evre III ve evre IV gruplar›n-da VEBF düzeyi kontrol grubuna göre oldukça yüksekti (p<0.0001). Kontrol grubunda Bcl-2 dü-zeyi 85.2±48.2 ng/ml (12.5 ile 144 aras›nda) evre III 71.9±30.9 ng/ml (35 ile 160.1 aras›nda) ve ev-re IV 74.9±55.6 ng/ml (36 ile 320.1 aras›nda) gruplar›na göre daha yüksek olmas›na ra¤men is-tatistiksel olarak anlam tafl›mamaktayd› (p=0.15) (Tablo 2).

Her grup ayr› ayr› incelendi¤inde VEBF, Bcl-2 ile sigara içimi aras›nda herhangi bir anlaml› kore-lasyon saptanmad› (p>0.05). Tüm gruplar beraber Bcl-2, VEBF ve sigara içimi aç›s›ndan de¤erlendi-rildi¤inde istatiksel olarak anlaml› bir korelasyon saptanmad›. VEBF ile Bcl-2 aras›nda istatiksel

Tablo 1

Gruplarda cinsiyet, yafl ve sigara içimi aç›s›ndan da¤›l›m

Evre III Evre IV Kontroller (n=28) (n=24) (n=25) Histoloji Epidermoid 12 9 Adenokanser 6 9 KHDAK 10 6 Cinsiyet Erkek / Kad›n 27/1 21/3 23/2 Yafl (y›l) 60.9±11.2 57.8±10.8 54.6±11.5 Sigara (paket/y›l) 56±27.5 56.4±33.6 40.6±21.9

KHDAK: Küçük hücreli d›fl› akci¤er kanseri.

Tablo 2

Evre III ve evre IV KHDAK ile kontrollerin serum VEBF ve Bcl-2 düzeyleri Evre III Evre IV Kontroller p VEBF (pg/ml) 116.2±140.6 116.7±151.7 34.5±6.3 <0.0001 Bcl-2 (ng/ml) 71.9±30.9 74.9±55.6 85.2±48.2 0.15

(4)

bir korelasyon saptam›fllar, ancak VEBF ile içilen sigara miktar›, tümör histolojisi ve tümör evresi aras›nda bir iliflki saptamam›fllard›r. Ayn› çal›flma-da VEBF’nün kötü prognostik bir durum olan no-dal tutulum ile korele oldu¤u bildirilmifltir.

Toomey ve ark.’n›n[16]yapt›¤› çal›flmada

ameli-yat edilen KHDAK’li 61 hastan›n %85’inde VEBF’nin eksprese oldu¤u ancak VEBF ile sa¤ kal›m, tümör boyutu, nodal tutulum, içilen sigara miktar› (<50 paket/y›l ve >50 paket/y›l), cinsiyet ve tümör histolojisi aras›nda bir iliflki bulamam›fl-lar. Ayn› çal›flmada tümör dokusundaki küçük da-mar yo¤unlu¤u ile VEBF ve sa¤ kal›m aras›nda anlaml› bir iliflki bulunmam›flt›r. Bu sonuçlardan dolay› akci¤er kanserinin patogenezi ve metasta-tik olaylar›nda neovaskülarizasyonun rolü tart›fl›l-maktad›r. Öte yandan KHDAK’li hastalarda kü-çük damar yo¤unlu¤unun ba¤›ms›z prognostik faktör oldu¤unu ve burada neovaskülarizasyon için itici gücün VEBF oldu¤unu gösteren baflka

çal›flmalar da bulunmaktad›r.[17]

Çal›flmam›zda KHDAK histolojisi ile VEBF veya Bcl-2 aras›nda bir iliflki saptamad›k. Çal›fl-mam›z›n bu sonucu daha önce yap›lan bir k›s›m çal›flmalar ile uyum içerisinde iken, baz› çal›flma-larda VEBF’nün KHDAK histolojisi aras›nda

farkl›l›klar gösterdi¤i bildirilmifltir.[15,16,18] Kojima

ve ark.[18] 132 KHDAK’li evre I hastada VEBF

ekspresyonu oran› adenokarsinomda (94 hastan›n 65’inde) epidermoid hücreli karsinoma (38 hasta-n›n 14’ünde) göre daha yüksek oranda olmas›na ra¤men istatiksel olarak anlaml› bir fark saptaya-mam›fllard›r. Adenokanser histolojili hastalarda VEBF ve stromal timidin fosforilaz pozitif olan hastalarda negatif olanlara göre küçük damar yo-¤unlu¤unu daha yüksek ve bu hastalar›n prognoz-lar›n›n daha kötü oldu¤u bildirilmifltir.

Literatürde bildirilen çal›flmalarda VEBF’nin KHDAK’de ekspresyonu genellikle dokuda

im-münohistokimyasal tekniklerle yap›lm›flt›r.[ 1 5 , 1 8 , 1 9 ]

Ancak biz çal›flmam›zda VEBF düzeylerini peri-ferik venöz kanda çal›flt›k. Çal›flmam›za benzer

Tablo 3

Evre III ve evre IV KHDAK’li hastalar yafl, plevral efüzyon, tümör histolojisi ve sigara içimine göre ayr›ld›¤›nda VEBF ve Bcl-2 düzeyleri

Hasta say›s› VEBF (pg/ml) Bcl-2 (ng/ml) Sigara (p/y›l) Yafl (y›l) <60 29 135.8±167.4 74.8±52.3 49.6±28.4 >60 23 92.1±107.6 71.4±30.3 64.2±30.6 p 0.789 0.811 0.039 Plevral efüzyon Var 16 97.3±85.7 82.9±67.4 50.88±28.85 Yok 36 124.9±164.3 69.1±27.7 58.6±30.7 p 0.921 0.513 0.189 Histoloji Epidermoid 21* 117.7±153.9 75.4±30.1 56.5±26.9 Adeno 15 134.6±153.2 76.3±69.3 58.7±41.5 KHDAK 16 97.7±129.1 67.8±26.9 53.4±21.9 Sigara (p/y›l) <50 26* 113.6±144.4 74.7±31.3 >50 25 118.7±150.2 72.3±54.9

VEBF: Vasküler endotelyal büyüme faktörü; P/y›l: Paket/y›l; *: Hastalar›n birinde sigara içme öyküsü bulunmamaktayd›; KHDAK: Küçük hücreli d›fl› akci¤er kanseri.

(5)

flekilde yap›lm›fl bir araflt›rmada KHDAK’li hasta-larda VEBF ve VEBF-C düzeyleri venöz kanda

ölçülmüfltür.[20] Bu çal›flmada KHDAK’li

hastalar-daki VEBF ve VEBF-C düzeyleri sa¤l›kl› kontrol ve benign akci¤er patolojili hastalara göre daha yüksek saptanm›flt›r. KHDAK evresi artt›kça VEBF ve VEBF-C düzeylerinin anlaml› olarak artt›¤› bildirilmifltir. Ancak bu çal›flmadaki metas-tatik hasta say›s› yetersizdir (sekiz) ve evre III ile evre IV hastalar aras›nda VEBF aç›s›ndan bir fark

saptanmam›flt›r.[20] Serum VEBF düzeyi ile doku

ekspresyonu aras›nda bir korelasyon olup olmad›-¤›n› araflt›ran bir çal›flma bulunmamaktad›r.

An-cak Tamura ve ark.[20]serumda ölçtükleri VEBF ve

VEBF-C düzeylerinin lenf nodu metastaz› ile ko-rele oldu¤unu ve bu sonucun daha önce baflka ça-l›flmalarda dokuda bak›lan VEBF ekspresyonu ile de uyumlu olmas› nedeniyle serumda VEBF ba-k›lmas›n›n güvenilir bir yöntem oldu¤unu savun-mufllard›r. VEBF salg›lanan bir sitokin

oldu¤un-dan serum düzeyinin ölçülmesi makul olabilir.[21]

Ameliyat edilebilir evredeki (evre I - I I I ) KHDAK’de genellikle evreler aras›nda VEBF aç›s›ndan bir fark gösterilmemifl olmakla birlikte tarayabildi¤imiz kadar›yla evre III ile evre IV has-talar aras›nda fark olup olmad›¤›n› araflt›ran bir çal›flmaya rastlayamad›k. VEBF’nin angiogenezi art›rmas› yoluyla tümör hücrelerinin damar içine geçifllerini ve metastaz› potansiyelize etmesi ne-deniyle evre IV grubundaki hastalarda VEBF dü-zeyini evre III gruba göre daha yüksek beklerdik. Ancak çal›flmam›zda VEBF düzeyi aç›s›ndan evre III ile evre IV aras›nda bir fark saptamad›k. Bu durumun muhtemelen tümör heterojenitesinden ve de¤iflik biyolojik özellikler tafl›yan hücre sub-populasyonlar›ndan kaynaklanabilece¤ini veya angiogenezi stimule eden hücrelerin dolafl›mda sa¤ kalmay›p metastatik zinciri tamamlayamama-s›na ba¤l› olabilece¤ini düflündük.

Di¤er tümör türlerinde VEBF’nin oluflturdu¤u angiogenez ve endotel hücre sa¤kal›m›n›n artm›fl Bcl-2 düzeyi ile ilgili oldu¤unu bildiren

çal›flma-lar›n[7,8,22]neticesinde KHDAK’li hastalarda VEBF

ile Bcl-2 aras›nda muhtemel iliflkinin varl›¤›n› arayan çal›flmalara bafllanm›flt›r. Koukourakis ve

ark.[12] 216 ameliyat edilmifl KHDAK dokusunda

Bcl-2 ekspresyonunun küçük damar yo¤unlu¤u ile ters orant›l› oldu¤unu saptam›fllard›r. KHDAK’li hastalarda yap›lan baflka bir çal›flmada VEBF’nin yüksek vasküler grad ile pozitif bir iliflki gösterdi-¤i ancak Bcl-2 ve c-erbB-2 onkoprotein

ekspres-yonlar› ile bir iliflki göstermedi¤i bildirilmifltir.[13]

Son zamanlarda ileri evre KHDAK’de yap›lan bir çal›flmada VEBF ile Bcl-2 aras›nda istatistiksel

olarak anlaml› olmayan bir iliflki saptanm›flt›r.[19]

Biz de çal›flmam›zda evre III ve evre IV hastalar-da VEBF ile Bcl-2 aras›nhastalar-da hastalar-da bir iliflki saptama-d›k.

Yap›lm›fl olan deneysel bir çal›flmada akci¤er adenokarsinom hücrelerinin plevral efüzyon olufl-turmas›nda VEBF’nin sorumlu oldu¤u

gösteril-mifltir.[23] Bu durumda VEBF sadece angiogenesis

için de¤il, vasküler hiperpermeabiliteyi uyararak akci¤er kanserinde plevral efüzyon oluflumu için de gerekli oldu¤u görülmektedir. Ancak bizim ça-l›flmam›zda plevral efüzyonu olan toplam 16 has-ta saphas-tad›k ve plevral efüzyon olanlarla olmayan-lar aras›nda VEBF aç›s›ndan bir fark saptamad›k. Sonuç olarak bu çal›flmada evre III ve evre IV KHDAK’li hastalarda VEBF düzeyini kontrol grubuna göre daha yüksek saptad›k. Ancak VEBF düzeyi aç›s›ndan evre III ve evre IV hasta grupla-r› aras›nda bir fark saptamad›k. Çal›flmam›z›n ko-nusunun daha fazla hasta ile ve daha fazla angi-ogenik ve antiapoptotik sitokinlerin çal›fl›ld›¤› bir baflka çal›flmada araflt›r›lmas›n›n gerekti¤i görü-flündeyiz.

K A Y N A K L A R

1. Ohta M, Tsuchiya R, Shimoyama M, Sawamura K, Mori T, Miyazawa N, et al. Adjuvant chemotherapy for completely resected stage III non-small-cell lung cancer. Results of a randomized prospective study. The Japan Clinical Oncology Group. J Thorac Cardiovasc Surg 1993;106(4):703-8.

2. Thompson CB. Apoptosis in the pathogenesis and treat-ment of disease. Science 1995;267(5203):1456-62. 3. Kondo S, Yin D, Aoki T, Takahashi JA, Morimura T,

Takeuchi J. bcl-2 gene prevents apoptosis of basic fibroblast growth factor-deprived murine aortic endothelial cells. Exp Cell Res 1994;213(2):428-32. 4. Folkman J. What is the evidence that tumors are

(6)

1990;82(1):4-6.

5. Yano S, Nishioka Y, Goto H, Sone S. Molecular mech-anisms of angiogenesis in non-small cell lung cancer, and therapeutics targeting related molecules. Cancer Sci 2003;94(6):479-85.

6. Macchiarini P, Fontanini G, Hardin MJ, Squartini F, Angeletti CA. Relation of neovascularisation to metastasis of non-small-cell lung cancer. Lancet 1992;340(8812):145-6.

7. Dias S, Shmelkov SV, Lam G, Rafii S. VEGF(165) promotes survival of leukemic cells by Hsp90-mediat-ed induction of Bcl-2 expression and apoptosis inhibi-tion. Blood 2002;99(7):2532-40.

8. Beierle EA, Strande LF, Chen MK. VEGF upregulates Bcl-2 expression and is associated with decreased apoptosis in neuroblastoma cells. J Pediatr Surg 2002;37(3):467-71.

9. Nör JE, Christensen J, Liu J, Peters M, Mooney DJ, Strieter RM, et al. Up-Regulation of Bcl-2 in microvascular endothelial cells enhances intratumoral angiogenesis and accelerates tumor growth. Cancer Res 2001;61(5):2183-8.

10. Huang CI, Neuberg D, Johnson BE, Wei JY, Christiani DC. Expression of bcl-2 protein is associated with shorter survival in nonsmall cell lung carcinoma. Cancer 2003;98(1):135-43.

11. Higashiyama M, Doi O, Kodama K, Yokouchi H, Nakamori S, Tateishi R. bcl-2 oncoprotein in surgical-ly resected non-small cell lung cancer: possibsurgical-ly favor-able prognostic factor in association with low inci-dence of distant metastasis. J Surg Oncol 1997;64(1):48-54.

12. Koukourakis MI, Giatromanolaki A, O'Byrne KJ, Cox J, Krammer B, Gatter KC, et al. bcl-2 and c-erbB-2 proteins are involved in the regulation of VEGF and of thymidine phosphorylase angiogenic activity in non-small-cell lung cancer. Clin Exp Metastasis 1999;17:545-54.

13. Giatromanolaki A, Koukourakis MI, Kakolyris S, Turley H, O'Byrne K, Scott PA, et al. Va s c u l a r endothelial growth factor, wild-type p53, and angio-genesis in early operable non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 1998;4(12):3017-24.

14. Gridelli C, Rossi A, Maione P. New antiangiogenetic

agents and non-small cell lung cancer. Crit Rev Oncol Hematol 2006;60(1):76-86.

15. Masuya D, Huang C, Liu D, Kameyama K, Hayashi E, Yamauchi A, et al. The intratumoral expression of vascular endothelial growth factor and interleukin-8 associated with angiogenesis in nonsmall cell lung carcinoma patients. Cancer 2001;92(10):2628-38. 16. Toomey D, Smyth G, Condron C, Kay E, Conroy R,

Foley D, et al. Immune function, telomerase, and angiogenesis in patients with primary, operable nons-mall cell lung carcinoma: tumor size and lymph node status remain the most important prognostic features. Cancer 2001;92(10):2648-57.

17. Fontanini G, Lucchi M, Vignati S, Mussi A, Ciardiello F, De Laurentiis M, et al. Angiogenesis as a prognos-tic indicator of survival in non-small-cell lung carci-noma: a prospective study. J Natl Cancer Inst 1997;89(12):881-6.

18. Kojima H, Shijubo N, Abe S. Thymidine phosphory-lase and vascular endothelial growth factor in patients with Stage I lung adenocarcinoma. Cancer 2002;94(4):1083-93.

19. Ludovini V, Gregorc V, Pistola L, Mihaylova Z, Floriani I, Darwish S, et al. Vascular endothelial growth factor, p53, Rb, Bcl-2 expression and response to chemotherapy in advanced non-small cell lung can-cer. Lung Cancer 2004t;46(1):77-85.

20. Tamura M, Ohta Y. Serum vascular endothelial growth f a c t o r-C level in patients with primary nonsmall cell lung carcinoma: a possible diagnostic tool for lymph node metastasis. Cancer 2003;98(6):1217-22.

21. Ferrara N. VEGF and the quest for tumour angiogen-esis factors. Nat Rev Cancer 2002;2(10):795-803. 22. Pidgeon GP, Barr MP, Harmey JH, Foley DA,

Bouchier-Hayes DJ. Vascular endothelial growth fac-tor (VEGF) upregulates BCL-2 and inhibits apoptosis in human and murine mammary adenocarcinoma cells. Br J Cancer 2001;85(2):273-8.

23. Yano S, Shinohara H, Herbst RS, Kuniyasu H, Bucana CD, Ellis LM, et al. Production of experimental malignant pleural effusions is dependent on invasion of the pleura and expression of vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor by human lung cancer cells. Am J Pathol 2000;157(6):1893-903.

Referanslar

Benzer Belgeler

Our measurements showed significant differences from control group for Ang-2 levels of patients with lung cancer, but VEGF didn’t show any difference as similar to a study (4)..

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri tanısı olmayan olgular, preoperatif dönemde kemoterapi ve/veya radyoterapi alan olgular, mediastinoskopide mediastinal lenf nodları (N2 ve

demographic characteristics of the patients, cigarette smoking, comorbid conditions, pulmonary function tests (PFTs), tumor localization, resection types,

The results were analyzed for two main indications for CP: Elective CP (ECP) was performed for local recurrence of a malignant tumor or second primary

Levels of signal peptide- Complement C1r/C1s, Uegf, and Bmp1-epidermal growth factor domain- containing protein 1 in tissue samples were significantly higher in

Conclusion:­ Despite the limited number of the cases in our retrospective study, it was found that in early stage lung cancer the type histology was far more prognostic

Uncommon epidermal growth factor receptor mutations in non small cell lung cancer an their mechanisms of EGFR tyrosine kinase inhibitors sensitivity and

In this study, we wished to determine the oxidative status by the levels of MDA, and 80HdG in patients with non-small cell lung cancer in comparison with healthy controls