Azatioprin iliflkili akut pankreatit: Bir olgu sunumu
Azathioprine related acute pancreatitis: A case report
fierif YILMAZ
Batman Özel Dünya Hastanesi, Gastroenteroloji Klini¤i, Batman
G‹R‹fi
Crohn hastal›¤› T lenfositlerin kat›ld›¤›, intestinal bakteri-yel enfeksiyona bozulmufl yan›t sonucu intestinal muko-zal hasar ile karakterize idiyopatik inflamatuvar kronik bir tablodur. Hastal›kta Th1 sitokinler olan IL-2 ve TNF-alfa inflamatuvar yan›t› uyarmakta, nonspesifik inflamatuvar maddeler sal›narak direkt intestinal hasar geliflmektedir. Bir immünmodülatör olan azatioprin (purin analo¤u) Crohn hastal›¤›n›n tedavi ve akut alevlenmenin önlenme-sinde kullan›lan etkili bir ajand›r. Ancak inflamatuvar bar-sak hastal›¤› olanlarda bu ajan ile iliflkili yan etkiler %23’e kadar olguda ilaç kesilmesi zorunlulu¤u do¤urabilmekte-dir. Azatioprin iliflkili yan etkiler aras›nda bulant›, kusma, diyare, gastroduodenal ülserasyon, intestinal nekroz, ka-nama, perforasyon, pankreatit, kemik ili¤i supresyonu ve bununla iliflkili sekonder enfeksiyonlar, neoplazi riski, cilt döküntüleri yer alabilmektedir. Azatioprin, ilaç-iliflkili akut pankreatit ile ilgili çal›flmalarda kesin bir akut pankreatit nedeni olarak sunulmaktad›r (1). Azatioprin maruziyetin-deki hastalarda yaklafl›k akut pankreatit riski %0.4-1.6’d›r
(2, 3). Literatürde bu ilaçla iliflkili akut pankreatit bildirimi 1970’lere kadar uzanmaktad›r (4). Miyelosupresyon gibi doz-iliflkili yan etkiler thiopurinemethyltransferase kodla-yan gen polimorfizmi nedeniyle oluflurken, bu mekaniz-ma akut pankreatit geliflimindeki geçerli yol de¤ildir ve mekanizma tam bilinmemektedir. Azatioprin iliflkili akut pankreatitte tablo genellikle kendini s›n›rlayan benign se-yirli olup, ilaç kesilmesiyle h›zla düzelmektedir.
Bu çal›flmada amaç, Crohn hastal›¤› remisyon indüksiyo-nu amac› ile azatioprin ve budesonid kombinasyon teda-visi bafllanan kad›n hastada geliflen akut pankreatit olgu-sunu sunmak ve konuyla ilgili literatürü gözden geçirmek olmufltur.
OLGU
Yaklafl›k iki y›ll›k Crohn hastal›¤› (ileo-kolonik tip) tan›s› ile takip edilen 30 yafl›ndaki kad›n hasta mesalazin tedavisi alt›nda son 2 ayd›r art›fl gösteren kar›n a¤r›lar› yan›nda
is-akademik gastroenteroloji dergisi, 2012; 11 (2): 87-89
OLGU SUNUMU
Akut pankreatit önemli bir hastal›kt›r ve bir çok ilaç akut pankreatit ne-deni olarak suçlanm›flt›r. Bu bildiride azatioprin ve budesonid kombi-nasyonu alan bir Crohn hastas›nda geliflen akut pankreatit sunulmak-tad›r. Otuz yafl›nda, bayan, aktif Crohn hastas› mesalazine yan›ts›z olup bundan 10 gün önce hastaya bu kombinasyon tedavisi bafllanm›fl-t›. Akut pankreatit kendisini klinik bulgular ve yüksek amilaz düzeyi ile belli etti. Bilgisayarl› tomografi akut ödematöz pankreatiti do¤rulad›. Klinik ve biyokimyasal anormallikler kombinasyon tedavisi kesilmesin-den sonra yat›flt› ve yüksek Crohn hastal›¤› aktivitesi nekesilmesin-deniyle en k›sa sürede budesonid yeniden baflland›. Üç ayl›k takip periyodunda yeni atak geliflmedi. Sonuç olarak, bu yan etki Crohn hastal›¤› tedavisi s›ra-s›nda ak›lda tutulmal›d›r. ‹laç iliflkili akut pankreatit benign seyirli olma-s›na ra¤men, azatioprin kullan›m program› ve olas› yan etkilerin takibi konusu düflünülmelidir.
Anahtar kelimeler: Azatioprin, akut pankreatit
Acute pancreatitis is an important disease. Several drugs have been re-ported among causes of acute pancreatitis. In this report, we present a case of Crohn disease who developed acute pancreatitis under tre-atment of azathioprine and budesonide combination. A 30-year-old woman with active Crohn disease was unresponsive to mesalazine and was given azathioprine and budesonide 10 days ago. Diagnosis of acute pancreatitis was established with clinical symptoms, elevated se-rum amylase level and computed tomography findings of acute ede-matous pancreatitis. Clinical and biochemical abnormalities resolved after discontinuation of this combination therapy. We restarted bude-sonide as soon as possible because of the high Crohn disease activity. No new attack occurred after a period of three months. This adverse effect should be kept in mind during the treatment of Crohn disease. Despite drug induced acute pancreatitis usually runs a benign course, one must follow the standardized azathioprine use instructions strict-ly and consider the possible side effects.
Key words: Azathioprine, acute pancreatitis
Gelifl Tarihi: 18.09.2012 • Kabul Tarihi: 23.09.2012 ‹letiflim:fierif YILMAZ
Batman Özel Dünya Hastanesi, Gastroenteroloji Klini¤i, Batman, Türkiye
hal ataklar›nda s›klaflma tan›mlamaktayd›. Hastan›n alkol veya sigara al›flkanl›¤› yoktu. Poliklini¤imize baflvuru an›n-daki Crohn Hastal›¤› Aktivite ‹ndeksi 236 idi. Hastaya re-misyon indüksiyonu amaçl› Budesonid (3x3 mg) ve Azati-oprin (2x50 mg) tedavisi baflland›. Tedavinin onuncu gü-nünde fliddetlenen kar›n a¤r›s› ve kusma nedeniyle tekrar baflvuran hastan›n amilaz de¤eri 1236 IU/mL geldi. Glu-koz 256 mg/dL, lökosit say›s› 17.200/mL, ALT:54 IU/mL, kan üre azotu 24 mg/dL, hematokrit de¤eri %34 idi. Bili-rubin ve alkalen fosfataz de¤erleri normal s›n›rlardayd›. C-reaktif protein de¤eri geliflte 7 mg/dL idi. Takipte 53 mg/dL de¤erine kadar yükseldi. Yap›lan ultrasonografi de¤erlendirmesinde pankreas bafl ve gövde k›s›mlar›nda belirgin ödematöz kal›nlaflma izlendi. Biliyer patolojiye rastlanmad›. Akci¤er grafisinde özellik yoktu. Endoskopik incelemede reflü özofajit kriterleri mevcuttu. Gelifl Ran-son skoru 2 olarak belirlendi. 48. saat içindeki skor 3 ol-du (hematokrit de¤eri %28, gelifl de¤erine oranla >%10 düflüfl). 48 saat sonra çekilen bilgisayarl› tomografisinde bat›n içerisinde mezenter planlar› heterojen dansitedeydi. Pankreas bafl, gövde ve kuyruk kesimi boyutlar› diffüz art-m›fl olup, parankimleri homojendi. Peripankreatik ya¤ planlar› heterojen olup, en büyü¤ü 17 mm boyutunda lenf nodu ile uyumlu olabilecek yumuflak doku yap›lanma-lar› dikkati çekti (Resim-1). Hastan›n geldi¤i anda oral al›-m› kesildi. Nazogastrik sonda tak›ld›. Azatioprin ve bude-sonid kesildi. Yeterli hidrasyon sa¤lanarak profilaktik anti-biyotik ve pantoprazol baflland›. Ast›m tan›s› da olan taya inhaler tedaviler ve oksijen verildi. Takipte olan has-tan›n amilaz ve CRP de¤erleri günler içinde düfltü. Kar›n a¤r›lar› azald›. Tablo yat›flt›ktan hemen sonra 7. günde aktif Crohn hastal›¤› nedeniyle budesonid devam karar›
verildi. Üç ayl›k takipte pankreatit atak tekrar› görülme-yen ve ultrasonografide psödokist formasyonu geliflme-yen hasta ayn› tedaviyle izlendi.
TARTIfiMA
Akut pankreatit bazen fatal sonuçlar do¤uran ve etyolo-jisinde a¤›rl›kl› olarak alkolizm ve biliyer patolojinin oldu-¤u önemli bir sa¤l›k sorunudur. ‹laç-iliflkili akut pankre-atitte ilk bildiriler kortizon (1955) ve thiazidler (1959) ile bafllam›fl ve ard›ndan yap›lan olgu sunumlar› birikerek li-teratürde önemli bir etyolojik faktör olarak görülmüfltür. Avrupa serilerinde ilaç-iliflkili pankreatit oran›n›n %0.3-5.3 oldu¤u bildirilmifltir (5, 6). Netherlands Center for Monitoring of Adverse Reactions to Drugs and The Net-herlands Pharmacovigilance Foundation LAREB’in 1977 ve 1998 y›llar› aras› periyotta yapt›¤› çal›flmada azatiop-rin, simetidin, interferon-alpha, metildopa, metronidazol, olsalazin ve oksifenbutazon kullan›m›n›n akut pankreatit ile kesin iliflkili oldu¤u bildirilmifltir (7). Almanya’dan 45 merkezin kat›ld›¤› 12 ayl›k bir çal›flma periyodunda 1.613 hasta akut pankreatit ile de¤erlendirilmifl, bunlarda alkol kullan›m› ve biliyer patoloji en s›k etken olarak sunulmufl-tur. Bunlardan 22’sinde (%1.4) etken ilaç olmufl ve ço-¤unlukla benign seyir izlenmifltir. Fatal seyirlilerde altta yatan hastal›¤›n a¤›rl›¤› öne ç›km›flt›r (8). Avustural-ya’dan yap›lan tek merkezli retrospektif 5 y›ll›k çal›flmada 328 akut pankreatit hastas› seçilmifl, ço¤u orta yafl kad›n olan 11 hastada (%0.03) ilaç (kodein, azatioprin, cloro-tiazid, valproik asid, oestradiol ve rosuvastatin) iliflkili akut pankreatit saptanm›flt›r (9). Ancak bunlar›n yan› s›-ra, 50’den fazla ilac›n bu yan etki potansiyeline sahip ola-bilece¤i san›lmaktad›r. Azatioprin’in özellikle inflamatu-var barsak hastal›¤› ve transplantasyon sonras› kullan›m alanlar›nda kesin akut pankreatit nedeni olarak bildirildi-¤i baflka çal›flmalar da olmufltur (1, 10). Toplum bazl› ça-l›flmalarda azatioprin kullanan hastalarda 8 kat artm›fl akut pankreatit riski oldu¤u bildirilmektedir (2). Azatiop-rin iliflkili pankreatitin genellikle hafif seyirli olup, idiyo-senkratik ve doz-ba¤›ml› geliflti¤i öngörülmektedir (11). Hastam›z uzun süredir mesalazin tedavisi alt›nda olup te-daviye yan›ts›z bir Crohn hastal›¤› geçmifline sahipti. De-¤erlendirmeler sonras› azatioprine/budesonid tedavisine karar verildi. Tedavinin onuncu gününde akut pankreatit saptand›. Her ne kadar budesonid prospektüs bilgisinde pankreatit yan etkisi bildirilse de literatür taramalar›nda tabloya azatioprin’in egemen oldu¤u görülecektir. Aktivi-tesi yüksek Crohn hastal›¤› nedeniyle akut pankreatit tab-losu yat›fl›r yat›flmaz budesonid indüksiyonuna devam edilmifl, takiplerde atak tekrar›na rastlanmam›flt›r. Etyolo-jik faktör tayini aç›s›ndan re-challenge denilen ilac›n
tek-88
YILMAZ ve ark.
Resim 1. Akut pankreatitli hastada pankreas bafl, gövde ve kuyruk kesimi boyutlar›ndaki diffüz art›fl, peripankreatik ya¤ planlar›nda he-terojen görünüm ve lenf nodu ile uyumlu yumuflak doku yap›lanma-lar›.
rar denenmesi konusu etik nedenlerle sak›ncal›yd›. Hasta-m›zda di¤er olas› faktörler (alkol, biliyer patoloji v.s.) titiz-likle ekarte edilmifltir. Baz› olgularda psödokist ile komp-like nekrotizan a¤›r seyir görülmekle birlikte (12), azati-oprin-iliflkili akut pankreatit olgumuz literatürle parallel olarak benign bir seyir göstermifl, takiplerde psödokist formasyonu geliflmemifltir (11). Azatioprin bafllanmas›n-dan genellikle 3-6 hafta sonra pankreatit geliflti¤i (13)
bil-dirilmekte iken, olgumuzda 10 gün gibi daha k›sa bir sü-rede aflikar tablo görülmüfltür. Böyle bir yan etki geliflti-¤inde azatioprin kullan›m› kontrendike say›lmaktad›r (14). Sonuç olarak azatioprin kullan›m› s›ras›nda önemli bir yan etki olarak akut pankreatit beklentisi unutulma-mal›d›r. Bu ba¤lamda azatioprin-iliflkili yan etkilerin göz önüne al›naca¤› reçeteleme ve takip standart protokolu gelifltirilmesi zorunlulu¤u hat›rlanmal›d›r.
89
Azatioprin iliflkili akut pankreatit
KAYNAKLAR
1. Herrlinger KR, Stange EF. The pancreas and inflammatory bowel diseases. Int J Pancreatol 2000; 27:171-9.
2. Floyd A, Pedersen L, Nielsen GL, et al. Risk of acute pancreatitis in users of azathioprine: a population-based case-control study. Am J Gastroenterol 2003;98:1305-8.
3. Sandborn W, Sutherland L, Pearson D, et al. Azathioprine or 6-mercaptopurine for inducing remission of Crohn's disease. Cochra-ne Database Syst Rev 2000:CD000545.
4. Nogueira JR, Freedman MA. Acute pancreatitis as a complication of Imuran therapy in regional enteritis. Gastroenterology 1972;62:1040-1.
5. Andersen V, Sonne J, Andersen M. Spontaneous reports on drug-induced pancreatitis in Denmark from 1968 to 1999. Eur J Clin Pharmacol 2001;57:517-21.
6. Vinklerová I, Procházka M, Procházka V, Urbánek K. Incidence, se-verity, and etiology of drug-induced acute pancreatitis. Dig Dis Sci 2010;55:2977-81.
7. Eland IA, van Puijenbroek EP, Sturkenboom MJ, et al. Drug-asso-ciated acute pancreatitis: twenty-one years of spontaneous repor-ting in The Netherlands. Am J Gastroenterol 1999;94:2417-22.
8. Lankisch PG, Dröge M, Gottesleben F. Drug induced acute pancre-atitis: incidence and severity. Gut 1995;37:565-7.
9. Barreto SG, Tiong L, Williams R. Drug-induced acute pancreatitis in a cohort of 328 patients. A single-centre experience from Australi-a. JOP 2011;12:581-5.
10. Kahan BD. Efficacy of sirolimus compared with azathioprine for re-duction of acute renal allograft rejection: a randomized multicen-tre study. The Rapamune US Study Group. Lancet 2000;356:194-202.
11. Haber CJ, Meltzer SJ, Present DH, Korelitz BI. Nature and course of pancreatitis caused by 6-mercaptopurine in the treatment if inf-lammatory bowel disease. Gastroenterology 1986;91:982-6. 12. Venkatesh PG, Navaneethan U. Azathioprine induced pancreatitis
in a patient with co-existing autoimmune pancreatitis and hepati-tis. JOP 2011;12:250-4.
13. Mallory A, Kern F Jr. Drug induced pancreatitis: A critical review. Gastroenterology 1980;78:813-20.
14. Sturdevant RA, Singleton JW, Deren JL, et al. Azathioprine-related pancreatitis in patients with Crohn's disease. Gastroenterology 1979;77:883-6.
