Gram pozitif koklara karşı linezolidin in vitro aktivitesinin değerlendirilmesi

(1)

G‹R‹ﬁ

Antibakteriyel tedavideki çok önemli geliflmelere kar-fl›n, ço¤ul dirençli Gram pozitif sufllarla oluflan infek-siyonlar›n s›kl›¤› son y›llarda giderek artmakta ve özellikle hastane infeksiyonlar›n›n tedavisinde büyük sorunlar yaflanmaktad›r. Baflta vankomisine dirençli enterokoklar (VRE), metisilin dirençli stafilokoklar ve

penisiline dirençli pnömokoklar (PRP) olmak üzere dirençli Gram pozitif kok infeksiyonlar›n›n tedavisin-de kullan›labilecek antibiyotiklerin son tedavisin-derece k›s›tl› say›da olmas› ve etkinliklerinin giderek azalmas› yeni antimikrobiyallere gereksinimi adeta zorunlu k›lmak-tad›r. Son y›llarda dirençli Gram pozitif koklara yöne-lik çeﬂitli antimikrobikler klinik uygulamaya girmiﬂtir.

Gram pozitif koklara karﬂ› linezolidin in vitro aktivitesinin

de¤erlendirilmesi

Osmangazi Üniversitesi, T›p Fakültesi, T›bbi Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, Eskiﬂehir

Birsen Kanan, Filiz Akﬂit, Abdurrahman Kiremitçi

Evaluation of in vitro activity of linezolid against Gram positive cocci

ÖZET

Bu çal›flmada oksazolidinon grubu yeni bir antibiyotik olan linezolid ve baz› antibiyotiklerin (penisilin, imipenem, vankomisin, teikoplanin, levofloksasin ve fusidik asit) metisiline duyarl› ve metsiline dirençli Staphylococcus aureus (n=60), metisiline du-yarl› ve metsiline dirençli koagulaz negatif stafilokok (n=60), enterokok (n=50) ve pnömokok (n=20) sufllar›na etkinlikleri et-kinlikleri mikrodilüsyon yöntemiyle araflt›r›lm›flt›r. ‹ncelenen tüm Gram pozitif kok sufllar›, linezolid, vankomisin ve teikoplani-ne duyarl› bulunmufltur. Liteikoplani-nezolid için saptanan M‹K90de¤erlerinin di¤er antibiyotiklere duyarl›l›ktan etkilenmedi¤i

gözlenmiﬂ-tir. Buna göre linezolid, metisiline dirençliler dahil tüm stafilokok suﬂlar›na (M‹K901-2 μg/ml), penisiline dirençli E. faecium

sufllar› dahil tüm enterokoklara (M‹K902 μg/ml) ve penisiline dirençliler dahil tüm pnömokok sufllar›na (M‹K901 μg/ml) karfl›

etkin bulunmuﬂtur.

Anahtar kelimeler: Linezolid, Gram pozitif kok, antibiyotiklere duyarl›l›k. SUMMARY

The activities of linezolid, a new oxazolidinone, and various antibiotics (penicillin, imipenem, vancomycin, teicoplanin, levoflo-xacin and fusidic acid) against 170 Gram positive cocci including methicillin susceptible –and resistant Staphylococcus aureus strains (n=60), methicillin susceptible - and resistant coagulase negative staphylococci (n=40), enterococci (n=50) and pne-umococci (n=20) were tested by microdilution method. All gram positive cocci tested were found to be susceptible to linezolid, vancomycin and teicoplanin. The MIC₉₀values for linezolid was not influenced by susceptibility to other antimicrobials. Line-zolid was active against staphylococci irrespective of methicillin susceptibility (MIC901-2 μg/ml). Enterococci, including

peni-cillin resistant E. faecium strains, and pneumococci, including penipeni-cillin resistant strains, were all susceptible to linezolid (MIC902 and 1 μg/ml respectively).

Key words: Linezolid, Gram positive cocci, antibiotic susceptibility

‹letiﬂim / Correspondence: Abdurrahman Kiremitçi, Adres / Address: Osmangazi Üniversitesi T›p Fakültesi Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, Eskiﬂehir Tel: 0222 239 29 79 (4559), Fax: 0222 239 56 81, E-mail: [email protected]

(2)

Bu antimikrobiklerden en önemlilerinden birisi line-zoliddir (1-3).

Linezolid, yeni bir antibakteriyel s›n›f olan oksazoli-dinonlar›n ilk üyesidir. Ço¤ul dirençli sufllar dahil, klinik aç›dan önemli tüm Gram pozitif bakterilere karfl› etkili sentetik bir ajand›r. Linezolid özellikle hastane infeksiyonlar›n›n kontrol ve önlenmesinde yeni bir seçenek olarak görülmektedir. Oksazolidi-nonlar dikkate de¤er baz› özelliklere sahiptir. i)Ta-mamen sentetik bir üründür. ii) Ribozomal 50 S alt-birime ba¤lanarak 70 S bafllama komplesinin olu-flumunu engeller. Böylelikle protein sentezinde translasyonun bafllama faz›n› inhibe ederek bakte-riyostatik etki gösterir. iii) Di¤er antimikrobiyal ajanlar ile çapraz-reaksiyon göstermez. iv) Hem oral hem parenteral kullan›mda etkindir. v) In-vitro metodlarla dirençli mutant sufllar çok düflük oranda saptanm›flt›r. vi) Etki spektrumu, dirençli Gram po-zitif patojenleri kapsamaktad›r. National Commit-tee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) kriterlerine göre linezolid için M‹K s›n›r de¤eri sta-filokoklar için 4mg/ml’dir. Bu de¤ere eflit veya da-ha düflük M‹K de¤erleri duyarl›l›¤› göstermektedir. Direnç s›n›r de¤eri ise ≥16 μg/ml olarak belirlen-mifltir (3-6).

Bu çal›flmada çeflitli klinik örneklerden soyutlan-m›fl metisiline duyarl› ve dirençli stafilokoklar, en-terokoklar ve pnömokoklara karfl› Türkiye’de he-nüz kullan›ma girmemifl olan linezolidinin in vitro aktivitesi araflt›r›lm›flt›r.

GEREÇ ve YÖNTEM

Osmangazi Üniversitesi T›p Fakültesi Mikrobiyo-loji Anabilim Dal› Laboratuvar›’nda çeﬂitli klinik örneklerden soyutlanan 30 metisiline dirençli S.

au-reus (MRSA), 30 metisiline duyarl› S. aureus (MSSA), 20 metisiline duyarl› koagülaz negatif stafilokok (MS-KNS), 20 metisiline dirençli ko-agülaz negatif (MR-KNS), 25 Enterococcus fa-ecalis, 25 Enterococcus faecium ve 20 Streptococcus pneumoniae olmak üzere toplam 170 suﬂ incelenmiﬂtir. Bakterilerin tan›mlanmala-r›nda geleneksel yöntemlerle birlikte Vitek (bi-oMérieux) identifikasyon sisteminden

yararlan›l-m›flt›r (7-9). Sufllar›n linezolid, vankomisin, teikop-lanin, penisilin G, imipenem, levofloksasin ve fusi-dik aside duyarl›l›klar› NCCLS standartlar›na uy-gun olarak mikrodilüsyon yöntemiyle araflt›r›lm›fl-t›r (6). Kalite kontrol amac›yla S. aureus ATCC 25923, E. faecalis ATCC 19433, S. pneumoniae ATCC 49619 standart sufllar› kullan›lm›flt›r. BULGULAR

‹ncelenen stafilokok (n=100), enterokok (n=50) ve pnömokok (n=20) sufllar›n›n linezolid dahil sekiz farkl› antibiyoti¤e karfl› mikrodilüsyon s›v› yönte-mi ile elde edilen duyarl›l›k oranlar› ve yönte-minimal in-hibitör konsantrasyon (M‹K) de¤erleri s›ras›yla Tablo 1, Tablo 2 ve Tablo 3’te yer almaktad›r. Bu-na göre tüm stafilokok (metisiline dirençli olanlar dahil), enterokok ve pnömokok sufllar› linezolide %100 duyarl› bulunmufltur. Ayr›ca linezolid M‹K₅₀ ve M‹K₉₀ de¤erlerinin, stafilokoklarda metisilin, enterokoklarda ve pnömokoklarda ise penisilin di-rencinden etkilenmedi¤i gözlenmifltir.

TARTIﬁMA

Son y›llarda Gram pozitif koklarda antibiyotiklere direncinin büyük art›fllar göstermesi, hastane infek-siyonlar›n›n etiyolojisinde Gram pozitif bakterile-rin ilk s›ralarda yer almaya bafllamas›, buna karfl›n tedavi seçeneklerindeki k›s›tl›l›k ciddi sorunlar ola-rak karfl›m›za ç›kmaktad›r. Özellikle (MRSA), (MR-KNS), penisilin dirençli pnömokok (PRP) in-feksiyonlar›n›n giderek yayg›nlaflmas› karfl›s›nda glikopeptit grubu antibiyotiklerin kullan›m›nda bü-yük art›fllar gözlenmifltir. Yayg›n glikopeptit kulla-n›m› vankomisine dirençli enterokoklar›n (VRE) ortaya ç›kmas›na ve yay›lmas›na yol açm›flt›r. 1996 y›l›nda ilk kez Japonya’dan vankomisine orta di-rençli S.aureus (VISA), 2002 y›l›nda ise ilk kez ABD’den vankomisine dirençli S. aureus (VRSA) sufllar› bildirilmeye bafllanm›flt›r. PRP, VRE, MRSA, MR-KNS ve ileride yayg›nlaflmas› muhte-mel vankomisine dirençli stafilokoklar›n neden ol-du¤u hayat› tehdit eden infeksiyonlar›n tedavisinde yeni antibiyotiklerin gelifltirilmesi büyük önem ta-fl›maktad›r. Ad› geçen dirençli Gram pozitif kokla-r›n infeksiyonlakokla-r›n›n tedavisine yönelik çeflitli

(3)

anti-Mikroorganizma (n) MSSA (30) MRSA (30) MS-KNS (20) MR-KNS (20) Antibiyotik Penisilin ‹mipenem Levofloksasin Fusidik asit&

Teikoplanin Vankomisin Linezolid Penisilin ‹mipenem Levofloksasin Fusidik asit&

Teikoplanin Vankomisin Linezolid M‹K (μg/ml) M‹K Yorumlama M‹K50 32 <0.5 0.12 0.25 0.5 0.25 2 >32 8 4 0.25 1 0.25 1 32 <0.5 0.12 0.12 1 0.5 0.5 >32 32 4 0.12 2 0.5 0.5 M‹K90 >32 <0.5 0.25 0.5 1 0.5 2 >32 16 8 0.5 2 0.5 2 >32 <0.5 4 4 2 1 2 >32 64 8 2 2 1 1 Aral›k 0.125->32 <0.5 <0.03-1 0.12-4 0.25-1 0.12-0.5 1-4 >32 4-32 0.12-32 0.12-2 0.06-2 0.12-1 0.5-2 0.5->32 <0.5-16 <0.03-16 0.12-4 <0.06-2 <0.06-1 0.25-2 >32 <0.5->64 0.12-16 <0.06-16 0.12-4 0.25-1 0.25-1 6 100 100 73 100 100 100 0 16 6 100 100 100 100 0 100 50 85 100 100 100 0 13 16 90 100 100 100 (S) ≤0.12 ≤4 ≤2 ≤2 ≤8 ≤4 ≤4 ≤0.12 ≤4 ≤2 ≤2 ≤8 ≤4 ≤4 ≤0.12 ≤4 ≤2 ≤2 ≤8 ≤4 ≤4 ≤0.12 ≤4 ≤2 ≤2 ≤8 ≤4 ≤4 (R) ≥0.25 ≥16 ≥8 ≥4 ≥32 ≥32 -≥0.25 ≥16 ≥8 ≥4 ≥32 ≥32 -≥0.25 ≥16 ≥8 ≥4 ≥32 ≥32 -≥0.25 ≥16 ≥8 ≥4 ≥32 ≥32 -MSSA: Metisilin duyarl› S. aureus;

MRSA: Metisilin dirençli S. aureus; MS-KNS: Metisilin duyarl› KNS; MR-KNS: Metisilin dirençli KNS;

S: Duyarl›, R: Dirençli.

&_{BSAC (British Society for Antimicrobial Chemotherapy) M‹K}

yorumlama standard›na göre.

Tablo 1. Stafilokok suﬂlar› için linezolid ve çeﬂitli antibiyotiklerin M‹K de¤erleri

Mikroorganizma (n) E. faecalis (25) E. faecium (25) Antibiyotik Penisilin ‹mipenem# Levofloksasin Teikoplanin Vankomisin Linezolid Penisilin ‹mipenem# Levofloksasin Teikoplanin Vankomisin Linezolid M‹K (μg/ml) M‹K Yorumlama M‹K50 4 1 0.5 0.25 0.25 1 >32 32 1 0.25 0.5 2 M‹K90 16 1 1 0.5 0.5 2 >32 64 8 0.5 1 2 Aral›k 2->32 1 0.25-2 0.12-2 0.25-1 1-2 >32 2-64 0.5->32 0.12-1 0.25-2 1-4 Duyarl›l›k (%) 80 100 100 100 100 100 0 0 76 100 100 100 (S) ≤8 ≤1 ≤2 ≤8 ≤4 ≤2 ≤8 ≤1 ≤2 ≤8 ≤4 ≤2 (R) ≥16 ≥16 ≥8 ≥32 ≥32 ≥8 ≥16 ≥16 ≥8 ≥32 ≥32 ≥8

Tablo 2. Enterokok suﬂlar› için linezolid ve çeﬂitli antibiyotiklerin M‹K de¤erleri

#_{SRGA (Swedish Reference Group for Antibiotics) M‹K yorumlama standard›na göre.}

Duyarl›l›k (%)

(4)

biyotikler klinik uygulamaya sunulmufltur. Yeni bir antibakteriyel s›n›f olan oksazolidinon grubunun üyesi linezolid bunlardan bu antibiyotiklerden biri-dir. Linezolid, Amerikan G›da ve ‹laç Dairesi’nin (FDA) onay›n› ald›ktan sonra 2000 y›l›nda kullan›-ma bafllam›flt›r. Bu antibiyotik özellikle MRSA ve VRE infeksiyonlar›n›n tedavisinde ümit vericidir (3-5,10-12).

Çal›flmam›zda incelenen stafilokok sufllar›n›n›n line-zolide %100 duyarl› oldu¤u gözlenmifltir. Test edilen stafilokoklarda vankomisin ve teikoplanin direncine rastlanmam›flt›r. Linezolidin M‹K90de¤erleri MSSA,

MRSA ve MS-KNS grubunda 2μg/ml, MR-KNS gru-bunda 1 μg/ml olarak bulunmuﬂtur. Elde edilen ayn› veya yak›n M‹K90sonuçlar›n›n ›ﬂ›¤›nda

stafilokoklar-da metisilin direncinin linezolid M‹K de¤erini etkile-medi¤i sonucuna var›lm›flt›r. Buna karfl›n siprofloksa-sinin metisilin direncinden etkilendi¤i gözlenmifltir (Tablo 1). Çeflitli çal›flmalarda benzer sonuçlar al›n-m›flt›r. 1997-1999 y›llar› aras›nda 1707 MRSA suflu ile yap›lan bir çal›flmada linezolid duyarl›l›¤› %100, M‹K₉₀ise 4 μg/ml olarak saptanm›flt›r (9). M‹K₉₀ de-¤erini, Ballow ve ark. (13) stafilokoklarda 2 μg/ml, Jorgensen ve ark.(14) S. aureus’ta 4 μg/ml, KNS’de 2 μg/ml olarak saptam›fllard›r. Çal›flmam›zda elde etti-¤imiz M‹K aral›klar› de¤erlendirildi¤inde MSSA: 1-4 μg/ml, MRSA:0.5-2 μg/ml, MS-KNS: 0.25-2 μg/ml, MR-KNS:0.25-1 μg/ml de¤erleri elde edilmifltir. Cuny ve ark.(15), Johnson ve ark.(16) ve Tubau ve ark.(17) stafilokoklarda linezolid M‹K aral›¤›n› 0.5-4μg/ml bulmufllard›r. Rybak ve ark.(18) ve Kaatz ve ark.(19) ise bu aral›¤›n üst s›n›r›n› 8 μg/ml fleklinde bildirmifllerdir.

MRSA’ya karﬂ› linezolidin etkinli¤i vankomisin ve

teikoplanin ile karfl›laflt›r›labilir düzeyde bulunmufl-tur. Linezolidin, test edilen metisiline dirençli olanlar dahil tüm KNS sufllar›na karfl› M‹K de¤erleri, vanko-misin için elde edilen M‹K de¤erlerinin bir ya da iki kat› dilüsyon s›n›rlar› içinde oldu¤u gözlenmifltir. Ça-l›flmam›zda özellikle MRSA sufllar›nda %100, MR-KNS sufllar›nda %90 olarak yüksek düzeyde fu-sidik asitte duyarl›l›k saptanm›flt›r. Birçok çal›flmada da saptanan bu sonuç, fusidik asidin metisiline di-rençli stafilokok infeksiyonlar›n›n tedavisinde uygun bir seçenek olabilece¤ini bir kez daha ortaya koymak-tad›r (20-22).

Enterokoklarda vankomisine direncin ilk kez bildiril-di¤i 1988 y›l›ndan bu yana, VRE sufllar›n›n oran›nda dramatik art›fllar gözlenmifltir. ABD’de infeksiyon et-keni olarak izole edilen enterokoklar›n %20’sinin vankomisine dirençli oldu¤u bildirilmifltir. Tüm dün-yada gittikçe artan say›da VRE salg›nlar› rapor edil-mektedir. Enterokoklarda vankomisine direncin yük-sek düzey penisilin ve aminoglikozid direnciyle de yak›ndan iliflkili oldu¤u düflünüldü¤ünde, daha önce tedavide baflar› ile kullan›lan s›n›rl› say›daki antibiyo-ti¤in de etkisiz kalaca¤› aç›kt›r. Özellikle VRE infek-siyonlar›n›n tedavisinde yeni ilaçlar›n gelifltirilmesi çok büyük önem tafl›maktad›r. Linezolid, bu sorunlu bakterilere karfl› da iyi bir seçenek olarak görülmek-tedir (5, 12, 23).

Linezolidin enterokok sufllar›na karfl› etkinli¤i de¤er-lendirildi¤inde E. faecalis ve E. faecium sufllar›n›n %100 duyarl›, M‹K₉₀de¤erlerinin ayn› (2 μg/ml) ve M‹K aral›klar›n›n ise birbirine çok yak›n (s›ras›yla 1-2 μg/ml’ye karfl›l›k 1-4 μg/ml) oldu¤u saptanm›flt›r. ‹ncelenen enterokok sufllar›nda vankomisine ve tei-koplane dirence rastlanmam›flt›r. E. faecium

suﬂlar›n-Mikroorganizma (n) S. pneumoniae (20) Antibiyotik Penisilin ‹mipenem Levofloksasin Vankomisin Linezoli M‹K (μg/ml) M‹K Yorumlama M‹K50 0.06 0.03 0.5 0.25 0.5 M‹K90 0.5 0.125 2 0.5 1 Aral›k 0.03-1 0.03-0.25 0.25-2 0.06-0.5 0.25-1 52 60 100 100 100 (S) ≤0.06 ≤0.12 ≤2 ≤4 ≤2 (R) ≥2 ≥1 ≥8 ≥32

-Tablo 3. Pnömokok suﬂlar› için linezolid ve çeﬂitli antibiyotiklerin M‹K de¤erleri

Duyarl›l›k (%)

(5)

da penisilin ve imipenem direncinin %100 oran›nda bulunmas›na karfl›n linezolide karfl› direnç saptanma-mas› dikkat çekicidir (Tablo 2). Tüm dünyada yüksek düzeyde aminoglikozid ve penisilin direnci ve daha da önemlisi vankomisin direnci gösteren enterokokla-r›n büyük ço¤unlu¤unu E. faecium sufllaenterokokla-r›n›n olufltur-du¤u bilinmektedir. Linezolidin ad› geçen direnç mekanizmalar›ndan etkilenmemesi çok önemli bir avantaj sa¤lamaktad›r (5,11,23). E. faecalis ve E.

fa-ecium suﬂlar›nda linezolide duyarl›l›¤›n %99.7,

M‹K90de¤erlerinin ise 4 μg/ml oldu¤u

bildirilmekte-dir (11). Birçok çal›flmada çeflitli enterokok sufllar›n-da 2 veya 4 fleklinde benzer M‹K₉₀de¤erleri rapor edilmifltir (13,17,24 ). Saptanan bu de¤erlerde küçük de olsa farkl›l›k gözlenmesi, incelenen sufllar aras›n-da tür (E. faecalis veya E. faecium) ya aras›n-da dirençlilik (VRE olup olmamas›) farkl›l›klar›ndan kaynaklana-bilir.

Baflta beta-laktamlar ve makrolidler olmak üzere bir-çok antibiyoti¤e yüksek düzeyde direnç gösteren pnömokok sufllar› tüm dünyada art›fl göstermektedir. Bu bakterilerde çapraz direnç de yayg›nd›r. Dirençli pnömokoklara ba¤l› hayat› tehdit eden infeksiyonla-r›n tedavisinde en önemli silahlardan birini yine van-komisin baflta olmak üzere glikopeptitler olufltur-maktad›r. Pnömokoklarda vankomisine direncin he-nüz bildirilmemifl olmas›na karfl›n, vankomisin tole-rans› gösterilmifltir. Vankomisin toletole-rans› gösteren sufllar›n yayg›nlaflmas›yla ileride tedavide baflar›s›z-l›klarla ve vankomisin direnciyle karfl›lafl›laca¤› ön-görülmektedir (2,25).

‹ncelenen 20 pnömokok suflunun tamam› linezolide duyarl› bulunmufltur. Bu sufllarda %52 oran›nda pe-nisilin direnci gözlenirken, glikopeptit direncine rastlanmam›flt›r. Linezolid için M‹K₉₀ de¤eri 1μg/ml, M‹K aral›¤› ise 0.25-1 μg/ml bulunmufltur (Tablo 3). Çeflitli Avrupa Ülkelerinin dahil oldu¤u çok merkezli bir çal›flmada pnömokoklara karfl› line-zolid aktivitesi vankomisine eflde¤er bulunmufltur (24). ‹ngiltere’de antibiyotik direncinin izlendi¤i bir referans laboratuvar›nda yap›lan çal›flmada linezoli-din penisilin direncinden etkilenmeksizin tüm pnö-mokoklara karfl› eflit etkinlik gösterdi¤i, M‹K s›n›rla-r›n›n ise 0.5-2 μg/ml olarak saptand›¤› bildirilmifltir

(16). Çeﬂitli çal›ﬂmalarda pnömokoklarda linezolid için 0.75, 1 veya 2 μg/ml olarak M‹K90de¤erleri

el-de edilmiﬂtir (13,17,26-28).

Sonuç olarak, linezolidin incelenen tüm stafilokok, enterokok ve pnömokok sufllar›na karfl› %100 ora-n›nda in vitro etkinli¤e sahip oldu¤u saptanm›flt›r. Stafilokoklarda metisiline, enterokoklarda ve pnö-mokoklarda ise penisiline direncininin linezolidin M‹K₅₀ ve M‹K₉₀ de¤erlerini etkilemedi¤i gözlen-mifltir. Linezolidin incelenen Gram pozitif koklara karfl› etkinli¤i flu an tedavide kullan›lan ve en etkin antimikrobikler olan vankomisin ve teikoplanin ile karfl›laflt›r›labilir düzeyde bulunmufltur. Bu bilgiler ›fl›¤›nda linezolidin dirençli Gram pozitif koklara ba¤l› hayat› tehdit eden infeksiyonlar›n tedavisinde flimdilik etkin ve güvenilir bir seçenek olabildi¤i gö-rünmektedir.

Kaynaklar

1. Ulusoy S. Dirençli Gram pozitif kok infeksiyonlar›nda anti-mikrobial tedavi. Ankem Derg 2001; 15: 407.

2. Plauffe JF. Emerging therapies for serious Gram-positive bac-terial infections: a focus on linezolid. Clin Infect Dis 2000; 31:144.

3. Perry CM, Jarvis B. Linezolid: A review of its use in the ma-nagement of serious Gram-positive infections Drugs 2001; 61:525.

4. Clemett D, Markham A. Linezolid. Drugs 2000; 59:815. 5. Moellering RC. Linezolid: the first oxazolidinone antimicro-bial. Ann Intern Med 2003; 138:135.

6. National Committee for Clinical Laboratory Standards: Met-hods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteri-a ThBacteri-at Grow AerobicBacteri-ally; Approved StBacteri-andBacteri-ard-Sixth Edition. NCCLS document M100-S13 (M7). NCCLS, Wayne, PA USA (2003).

7. Kloos WE, Bannerman TL. Staphylococcus and Micrococcus. In: Murray PR, Baron EJ, Pfaller MA, Tenover FC, Yolken RH, eds. Manual of Clinical Microbiology. 7th ed. Washington DC: ASM Press 1999: 264.

8. Ruoff KL, Whiley RA, Beighton D. Streptococcus. In: Mur-ray PR, Baron EJ, Pfaller MA, Tenover FC, Yolken RH, eds. Manual of Clinical Microbiology. 7th ed. Washington DC: ASM Press 1999: 283.

9. Facklam RR, Sahm DF, Teixeira LM. Enterococcus. In: Mur-ray PR, Baron EJ, Pfaller MA, Tenover FC, Yolken RH, eds. Manual of Clinical Microbiology. 7th ed. Washington DC: ASM Press 1999: 297.

10. Appelbaum PC. Vancomycin resistant Staphylococcus aure-us. In: 6. Antimikrobik Kemoterapi Günleri Kitab›, ‹stanbul: Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti, 2003:15.

(6)

11. Usluer G. Oksazolidinonlar. In: 6. Antimikrobik Kemoterapi Günleri Kitab›, ‹stanbul: Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti, 2003: 76. 12. Diekema DJ, Jones RN. Oxazolidinone antibiotics. Lancet 2001; 358:1975.

13. Ballow C, Jones R, Biedenbach D, Bolmström A. Multicen-ter evaluation of linezolid antimicrobial activity in Europe. Clin Microbiol Infect Dis 2001; 7:1.

14. Jorgensen J, Mcelmeel ML, Trippy CW. In vitro activities of oxazolidinone antibiotics U-100592 and U-100766 against Staphylococcus aureus and coagulase negative Staphylococcus species. Antimicrob Agent Chemother 1997; 41: 465.

15. Cuny C, Witte W. In vitro activity of linezolid against Staph-ylococci. Clin Microbiol Infect Dis 2000; 6:328.

16. Johnson AP, Warner M, Livermore DM. Activity of linezo-lid against multi-resistant Gram positive bacteria from diverse hospitals in the United Kingdom. J Antimicrob Chemother 2000; 45: 225.

17. Tubau F, Roblas RF, Linares J, Martin R, Soriano F. in vitro activity of linezolid and 11 other antimicrobials against 566 cli-nical isolates and comparison between NCCLS microdilution and E-test methods. J Antimicrob Chemother 2001; 47: 675. 18. Rybak MJ, Hershberger E, Moldovan T, Grucz RG. In vitro activity of daptomycin, vancomycin, linezolid and quinopristin-dalfopristin against staphylococci and enterococci, including vancomycin-intermediate and resistant strains. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 1062.

19. Kaatz GW, Seo SM. In vitro activities of oxazolidinone com-pounds U100592 and U100766 against Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 799.

20. Atmaca S, Özekinci S, Özerdem N. Metisiline duyarl› ve me-tisiline dirençli S. aureus suﬂlar›n›n fusidik aside karﬂ› duyarl›l›-¤›. Mikrobiyol Bült 2001; 35:25.

21. Kocabeyo¤lu Ö, Diler M, Emektafl G, Erdemo¤lu A, Kutlu H. Türkiye’de yeni kullan›ma giren fusidik asidin stafilokok sufl-lar›na etkinli¤inin mikrodilüsyon yöntemiyle araflt›r›lmas›. An-kem Derg 1999; 13: 48.

22. Baysal B, Tuncer ‹, Erayman B, Arslan U. Klinik örnekler-den izole edilen Staphylococcus aureus suﬂlar›n›n fusidik asit ve baz› antibiyotiklere duyarl›l›klar›. ‹nfeks Derg 2003; 17:27. 23. Baﬂustao¤lu A. Enterokoklarda vankomisin direnci. In: 6. Antimikrobik Kemoterapi Günleri Kitab›, ‹stanbul: Türk Mikro-biyoloji Cemiyeti, 2003:16.

24. Gemmel CG. Susceptibility of a variety of clinical isolates to linezolid: a European intercountry comparison. J Antimicrob Chemother 2001; 48: 47.

25. Gür D. Gram pozitif koklarda direnç mekanizmalar›. Ankem Derg 2001; 15:384.

26. Betriu C, Redondo M, Palau ML, Sances A, Gomez M et al. Comparative in vitro activity of linezolid, quinopristin-dalfopris-tin, dalfoprisquinopristin-dalfopris-tin, moxifloxacin and trovafloxacin against eryt-hromycin-resistant and –susceptible Streptococci. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44:1838.

27. Mouton JW, Jansz AR. The DUEL study: a multi-center in vitro evaluation of linezolid compared with other antibiotics in the Netherland. Clin Microbiol Infect Dis 2001; 7:486. 28. Philips OA, Udo EE, Ali AM. Comparative in vitro antimic-robial activity of linezolid against Gram positive clinical isolates from hospitals in Kuwait. Clin Microbiol Infect Dis 2001; 7(Suppl 1): 1.