Karaci¤erin
Rejenerasyon Yetene¤i:
Karaci¤erin Di¤er
Organlardan Fark›
Serdar AKÇA, Dinç D‹NÇER
Akdeniz Üniversitesi T›p Fakültesi, Gastroenteroloji Bilim Dal›, Antalya
K
araci
ùer dokusunun herhangi bir nedenle
kayb
ı sonrasında kayıp öncesindeki
karaci-ùer kütle ve fonksiyonlarının yeniden
kaza-nılması süreci karaciùer rejenerasyonudur (-5).
Sa
ùlıklı bir eriükinin karaciùer rejenerasyon yeteneùi
bu organ
ı diùer vital organlardan ayırmaktadır ().
Karaci
ùer rejenerasyonu çok basamaklı, ileri
dere-cede organize ve hayranl
ık uyandıran bir süreçtir.
Bu süreç sırasında rejenerasyon uyarısını takiben
meydana gelen olaylar ve bunlar
ı kontrol eden
mekanizmalar
ın daha iyi anlaüılması bir çok
kara-ci
ùer hastalıùının da yeni yöntemlerle tedavi
edil-mesine olanak sa
ùlayabilecektir (, 6).
Karaciùer rejenerasyonunu etkileyen ajanları
kul-lanarak bu süreci yönlendirme çabalar
ı da
de-vam etmektedir (7,
8). Örneùin; Anjiotensin
dö-nü
ütürücü enzim (ACE) inhibitörleri (9, 20) ve oral
emilemeyen antibiyotikler (2
-28) karaciùer
reje-nerasyonunu etkileme potansiyeline sahip
ajan-lard
ır. Az sayıdaki çalıüma ve çeliükili sonuçlara
ra
ùmen bu ajanların rejenerasyona etkileri sürecin
de
ùiüik basamaklarında görülmektedir.
Karaci
ùer rejenerasyonundaki düzenleyici
meka-nizmaları, meydana gelen mikro ve makro çevre
de
ùiüiklikleri ve bunların birbirleriyle iliükilerini tam
olarak bilmemekteyiz. Kesin olarak bildiùimiz
ka-raci
ùerin rejenerasyona ne zaman baülayacaùını
ve ne zaman duraca
ùını bildiùidir. Karaciùer
do-kusunun kaybı rejenerasyonu baülatmaktadır,
bü-yümenin durmas
ını saùlayan ayar noktası ise
vü-cut kütlesi ile karaci
ùer kütlesi arasındaki iliükidir.
Karaci
ùer vücudun fonksiyonel ihtiyaçlarını
karüı-layacak, metabolizmayı gerçekleütirecek
büyük-lü
ùe eriüince büyüme durmaktadır (-6). úlginç
ola-rak transplantasyon durumunda al
ıcıya göre
bü-yük bir karaciùer dokusu nakli yapıldıùında
opti-mal karaci
ùer/vücut kütle oranı ortaya çıkana
ka-dar karaci
ùer kütlesi azalmaktadır (29, 4).
Karaciùer rejenerasyonunu incelemek için in vitro
hepatosit hücre kültürleri veya in vivo modeller
kullan
ılmıütır (). ún vitro ve in vivo modeller
ara-sında önemli farklar vardır (44). ún vitro hepatosit
hücre kültürlerinde rejenerasyonda rol alan
ajan-lar
ın etki mekanizmaları ve sonuç iliükileri daha iyi
gösterilebilmektedir. Mitojenler ún vitro hepatosit
kültürlerinde deoksiribonükleik asit (DNA) sentezini
tek ba
ülarına uyarabilen faktörlerdir. Co-mitojenler
ise ancak bir mitojen varl
ıùında DNA sentezini
ko-layla
ütırırken tek baülarına etkileri yoktur
Mitojen-ler, co-mitojenler ve inhibitörler hakkındaki
bilgile-rin ço
ùu in vitro modellerden elde edilmiütir.
Hepa-tosit büyüme faktörü (HGF) (32), epidermal
büyü-me faktörü (EGF)(33) ve transforming büyübüyü-me
fak-törü alfa (TGF-
α) (34)önemli mitojenlerdir (-5).
ún-sülin, glucagon, epinefrin gibi maddeler ise
co-mi-tojenlerdir (-5, 47). Transforming büyüme faktörü
β (TGF-β) ise proliferasyon inhibitörü olarak etki
göstermektedir (35, 36, 49).
ún vitro hücre
kültürle-rinden elde edilen sonuçlar ile in vivo durumu
ùerlendirmek zordur. Bu zorluùun önemli sebepleri
arasında faktörlerin etkilerinin rejenerasyonun
de-ùiüik aüamalarında farklı olabilmesi, faktörlerin
mutlak düzeylerinden ziyade birbirlerine oranlar
ı-n
ın hücre içi sinyaller için daha önemli olabilmesi
ve de
ùiüik hücreler arasında etkileüim varlıùı yer
almaktad
ır (, 6). Karaciùer rejenerasyon
sürecin-de parankim d
ıüı hücrelerin, mikro ve makro
çev-re de
ùiüikliklerinin önemi her geçen gün daha iyi
anla
üılmaktadır (35, 37, 38, 48-50). Bu nedenle in
vitro modeller gerçek klinik durumlar
ı tam
anla-m
ıyla yansıtamamaktadır.
Çal
ıümalarda en sık kullanılan in vivo parsiyel
he-patektomi (PH) modeli ise Higgins ve Anderson
rat-larda tarif ettiùi %70 (2/3) PH modelidir (39). Kolay
uygulanabilmesi ve kalan karaciùer dokusunun
hasarsız olması bu modelin önemli
avantajların-dandır. PH modelinde karaciùerin sol lateral ve
medyan lobları çıkartılmaktadır. Geride kalan
ka-raci
ùer lobları hızlı bir rejenerasyon süreci ile
yak-la
üık 5-7 gün içinde kaybedilen karaciùer kütlesini
yerine koymaktad
ır. Karaciùerde bulunan tüm
hücreler bölünerek rejenerasyon sürecine kat
ıl-maktad
ırlar (40). Karaciùer kütlesinin % 80’nini,
hücre say
ısı olarak % 60’ını oluüturan hepatositler
hücre siklusuna en h
ızlı baülayan hücrelerdir. Bu
hücrelerdeki de
ùiüiklikler dakikalar içinde
meyda-na gelmektedir (42, 43). Hepatositlerdeki en üst
DNA sentezi 24. saatte görülmektedir. Hepatositleri
s
ırasıyla duktuler epitel hücreleri, Kupffer
hücrele-ri, stellate hücreler ve sinuzoidal endotel hücreleri
izlemektedir (45-46). PH modelindeki rejenerasyon
sürecinde teorik olarak hücrelerin .66
proliferas-yon yapması gereklidir. Rejenerasproliferas-yon esnasında
hepatositlerin büyük çoùunluùu veya 2 sefer
prolifere olmaktadır.
Ancak in vivo modellerin de avantajlar
ına
raù-men, bir çok maddenin karaci
ùere özgü
olmama-s
ı, analiz edilememeleri ve ortamın karmaüıklıùı
gi-bi nedenlerle farkl
ı yorumlar ve çeliükili sonuçlar
el-de edilmesine yol açabilen el-dezavantajlar
ı vardır.
Normal
üartlar altında hepatositler hücre
döngüsü-nün G0 faz
ındadırlar. Herhangi bir nedenden
ötü-rü karaci
ùer dokusunun kaybı G0 fazındaki
hücre-nin döngüye girerek bölünmesine yol açan
olay-lar
ı baülatır. DNA sentezi için gereken proteinlerin
yap
ım dönemi pre-replikatif G fazında
tamamla-nır. Daha sonra hücre DNA replikasyonunu
ger-çekleütirir (S fazı). Bu fazı proliferating cell nuclear
antigen (PCNA) ve Ki-67 gibi artan S fazı
proteinle-rinin ekspresyonlarını göstererek tanımlamak
mümkündür (30, 3). Replikasyon sonrası hücre
bölünmesi için gereken moleküllerin sentezi G2
fa-zında tamamlanır. Daha sonra mitoz
gerçekleüe-rek yeni hücreler ortaya ç
ıkar ().
PH sonras
ı hücrelerin G0 fazından G fazına
geç-mesine sebep olan olaylar "priming" daha sonra
hücre döngüsünün tamamlanmas
ı ise
"progres-yon" olarak adlandırılmaktadır. "Priming" ve
"progresyon" fazlar
ındaki olaylar ve birbirleriyle
olan ili
ükileri, transkripsiyon faktörleri, gen
yanıtla-rı, büyüme faktörleri, sitokin etkileri, kinaz
kaskad-lar
ı sadeleütirilmiü haliyle ûekil ve ûekil 2’de
gös-terilmiütir.
Nükleer faktor kappa B (NF-kB), sinyal transdüs
ırı
ve transkripsiyon aktivatörü 3 (STAT3), aktivatör
protein - (AP-) ve CCAAT/enhancer-baùlayıcı
proteinler (C/EBP) transkripsiyon faktörleridir. Bu
transkripsiyon faktörleri inflamasyon, hücre
adez-yonu, proliferasyon ve apopitozda (rejenerasyon
s
ırasında meydana gelen olaylar) rol alan 70’den
fazla genin aktivasyonuna yol açmaktadır (-6).
Bu transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonu için PH
sonrasında artan metabolik yük ve henüz
ayrıntı-lar
ı tam olarak bilinmeyen yollarla karaciùerde
dakikalar içinde tespit edilebilen de
ùiüiklikler
orta-ya çıkmaktadır (42, 43). Bu olaylar sonuçta reaktif
oksijenlerin üretimi, proinflamatuar sitokinler
tü-mör nekrozis faktör alfa (TNF alfa) ve interlökin
6’n
ın (IL-6) artıüı, mitojen ,co-mitojen ve
inhibitörle-3DUVL\DO+HSDWHNWRPL $WUPÕúPHWDEROLN\N""" 0LWRMHQOHU&RPLWRMHQOHU 71). ,/ 0H]HQNLPDO KFUHOHU .XSIIHUKFUHOHUL 1RQSDUDQNLPDO KFUHOHU 526 1)N% 67$7 $3 &(%3 57. 71)5 .LQD].DVNDGODUÕ
6HNRQGHU PHVDMFÕODU ,..NRPSOHNVOHUL
6LNOLQ' +HSDWRVLW3UROLIHUDV\RQX 0$3. 6$3. -$. ,.%NLQD] 1)N% 7*) """ ,/ øQKLELW|UOHU
ûekil . Transkripsiyon faktörlerinin (NFkB, STAT3, AP-, C/EBP) aktivasyonuna ve DNA sentezinin baülamasına yol açan olaylar. RTK: Reseptör tirozin kinaz, TNFR: Tü-mör nekrozis faktör reseptörü, ROS: Reaktif oksijenler, TNF: Tümör nekrozis faktör, IL-6: únterlökin 6, IL-0:
únter-lökin0, TGF: Tranforming büyüme faktörü, MAPK:
Mi-tojen aktive protein kinaz, SAPK: Stres aktive protein ki-naz, JAK: Janus kinazları, IKK: Inhibitör nukleer faktör B kinaz
rin art
ıüına ve birbirleriyle karmaüık iliükilerinin
de-vam
ına yol açmaktadır (-6). Bu süreçteki
karma-üık iliüki yumaùının herhangi bir adımının
etkilen-mesi potansiyel olarak karaci
ùer rejenerasyon
sü-recini etkileyebilir.
Son y
ıllarda karaciùer rejenerasyon sürecini
etkile-me potansiyeline sahip bir çok ajan
ın etkilerini
araütıran çalıümalar yayınlanmaktadır. Bu
çalıü-malarda büyüme faktörleri, sitokinler, sitokin
blo-kerleri , lipopolisakkarid, lipopolisakkarid
baùlayı-cılar, granülosit koloni stimüle edici faktörler, Ca
++kanal blokerleri, kolesteramin,
dihidroepiandroste-ron, OK-432, siklosporin A, follistatin, lovastatin,
prostaglandin E
, glutathione, insulin, glukagon,
epinefrin ve benzerleri gibi birçok ajan
ın etkileri
in-celenmi
ü ve yeni bilgilere ulaüılmıütır (7-8).
Süreç-le ilgili bilgi birikiminin art
ıüı farklı ajanların çeüitli
klinik durumlardaki potansiyel kullan
ımlarıyla
ilgi-li çal
ıümaların hızlanarak devam etmesine yol
aç-mıütır. Bu çalıümalardaki temel amaç karaciùer
re-jenerasyon mekanizmalarının daha iyi
anlaüılma-sı, ve karaciùer hastalıklarında yeni tedavi
strate-jilerinin geliütirilmesine olanak saùlayabilmektir.
ACE inhibitörleri de bu süreçte etki potansiyeline
sahip ajanlard
ır (9, 20). Kallikrein-kinin sisteminin
renin-anjiotensin sistemi ile direk ili
ükisi vardır. Bu
ili
ükideki önemli noktalardan birisi bradikininin
ACE taraf
ından yıkılmasıdır. ACE inhibisyonu
bra-dikinin düzeyini artt
ırmaktadır (5) (ûekil 3).
Bradikinin baz
ı hücreler için büyüme faktörü gibi
etki göstermektedir (52, 53). Ayr
ıca Bradikinin
dü-zeyinin artması lokal ve sistemik inflamatuar
yanıt-ta birçok deùiüikliùin meydana gelmesine yol
aç-maktadır (54-55).
3DUVL\DO+HSDWHNWRPL 2NVLGDWLIVWUHV 0HWDEROLN\N 6LWRNLQUHWLPL 7UDQVNULSVL\RQIDNW|UOHULQLQ 1).%67$7$3 &(%3 PRGLILNDV\RQXYH'1$¶\DED÷ODQPDQÕQDUWÕúÕQD\RODoDQROD\ODU 3ULPHUJHQ\DQÕWODUÕ FIRVFMXQFP\F 3ULPHU\DQÕWÕQLOHUOHPHVL 6HNRQGHU\DQÕWÕQDNWLYDV\RQX **JHoLúL *VUHFL *6 JHoLúL %\PH IDNW|UOHUL UHJODV\RQX 6LNOLQ.LQD] UHJODV\RQX 3 5 ø 0 ø 1 * 3 5 2 * 5 ( 6 < 2 1 6LNOLQ( 6LNOLQ$ +*) (*) 7*), 3HNVSUHV\RQX 5DVHNVSUHV\RQX '1$6HQWH]L +HSDWRVLWSUROLIHUDV\RQX )RQNVL\RQHONDSDVLWHQLQUHVWRUDV\RQX %\PHQLQ'XUPDVÕ øQKLELW|U IDNW|UOHU 7*)-DNWLYLQûekil 2. Karaciùer rejenerasyon sürecinde "priming" ve "progresyon"fazları .LQLQRMHQ %UDG\NLQLQ .DOOLNUHLQ 3UHNDOOLNUHLQ );,,D );,, 3URUHQLQ 5HQLQ $QMLRWHQVLQRMHQ $QMLRWHQVLQ , $QMLRWHQVLQ ,, 3OD]PLQ .LQLQD],, $&( .LQLQD], .DUERNVLSHSWLGD] øQDNWLI IUDJPDQODU
ûekil 3. Angiotensin dönüütürücü enzim (ACE) inhibitör-lerinin kallikrein-kinin sistemi ile iliükisi
Hepatosit büyüme faktörü sistemi (HGF ve c-met
reseptörü) de
ùiüik dokularda bulunur ve karmaüık
biyolojik süreçlerde rol alır (32). HGF hepatositler
için bilinen en etkili mitojenlerden birisidir (
-6).
ACE inhibitörleri HGF düzeyini de artt
ırmaktadır
(56, 57).
Non absorbable antibiyotikler ile yap
ılan selektif
barsak dekontaminasyonu da karaciùer
rejene-rasyonunu etkileme potansiyeline sahiptir (2
-28).
PH sonras
ı ortaya çıkan deùiüiklikler sellüler
im-mün sistemin uyar
ılmasına yol açmaktadır (8,
22). Bu de
ùiüiklikler arasında PH sonrasında
bar-saklardan bakteri ve endotoksin translokasyonu
artmas
ı, ve karaciùerde TNF alfa ve IL-6
düzeyleri-nin yükselmesi dikkat çekicidir (58-59). Bu durum
Kupffer hücrelerini aktive ederek PH sonras
ı
kara-ci
ùer nekrozunu arttırmaktadır (26).
Gastrointesti-nal bakterileri azaltan veya endotoksini bloke
eden ajanlar
ın kullanılması ile sellüler immun
sis-temin uyarılması azaltılmaktadır (2, 23, 25, 26).
Polymiksin B ve neomisin uygulamas
ı barsak
bak-terilerinin dekontaminasyonunu saùlamaktadır.
(60). Bu ajanlar ile yap
ılan barsak
sterilizasyonu-nun Kupffer hücre aktivasyosterilizasyonu-nunu azaltt
ıùı ve
ka-raciùer rejenerasyonunun hızlanmasına yol açtıùı
bildirilmi
ütir (25, 28).
ACE inhibitörlerinin ve oral emilemeyen
antibiyo-tiklerin karaci
ùer rejenerasyon sürecine etkilerini
ara
ütıran çalıümalar deùiüik basamaklarda sürecin
etkilendi
ùini öne sürmüülerdir (9-28). Ayrıca bu
et-kilerin sonuçlar
ı arasında çeliükiler vardır.
Sonuç olarak; karaciùer rejenerasyonu çok
basa-makl
ı, bir süreçtir. Bu süreçteki mekanizmaların
daha iyi anlaüılması bir çok karaciùer hastalıùının
da yeni yöntemlerle tedavi edilmesine olanak
sa
ùlayabilecektir.
KAYNAKLAR
1. Court FG, Wemyss-Holden SA, Dennison AR, Maddern GJ. The mystery of liver regeneration. Br. J. Surg 89: 1089-1095, 2002. 2. Kountouras J, Boura P, Lygidakis NJ. Liver regeneration after
hepatectomy. Hepatogastroenterology 48: 556-62, 2001. 3. Michalopoulos GK, DeFrances MC. Liver regeneration.
Scien-ce 276: 60-6, 1997.
4. Fausto N: Hepatic regeneration. Zakim D, Boyer TD (eds). Hepatology WB Saunders, Philadelphia 32-58, 1996. 5. Fausto N: Liver regeneration. J Hepatol 32: 19-31, 2000. 6. Haber AH, Mohn KL, Diamond RH, Taub R. Induction
pat-terns of 70 genes during nine days after hepatectmy define the temporal course of liver regeneration. J Clin Invest 91: 1319-26, 1993.
7. Kato K, Matsuda M, Kusano M, et al. The immunostimulant OK-432 enhances liver regeneration after 90% hepatectomy in rats. Hepatology 19: 1424-4, 1994.
8. Cai S-R, Motoyama K, Shen KJ, et al. Lovastatin decreases mortality and improves liver functions in fulminant hepatic failure from 90% partial hepatectomy in rats. J Hepatol 32: 67-77, 2000.
9. Kogure K, Omata W, Kanzaki M, et al. A single intraperito-nel administration of follistatin accelerates liver regenerati-on in partially hepatectomized rats. Gastroenterology 108: 1136-42, 1995.
10. Kim YI, Calne RY, Nagasue N. Cyclosporin A stimulates pro-liferation of the liver cells after partial hepatectomy in rats. Surg Gynecol Obstet 166: 317-22, 1988.
11. Lai HS, Chen WJ, Chen KM. Liver regeneration after partial hepatectomy: effects of glucose and branched-chain amino acid. J Formos Med Assoc 89: 1045-51, 1990.
12. Assy N, Spira G, Paizi M, et al.Effect of vascular endothelial growth factor on hepatic regenerative activity following par-tial hepatectomy in rats. J Hepatol 30: 911-5, 1999. 13. Theocharis SE, Agapitos EB, Margeli AP, et al. Effect of two
forms of granulocyte-colony-stimulating factor on hepatic regeneration after 70% partial hepatectomy in rats. Clin Sci 92: 315-20, 1997.
14. Ando K, Miyazaki M, Shimizu H, et al. Beneficial effects of prostaglandin E(1) incorporated in lipid microspheres on li-ver injury and regeneration after 90% partial hepatectomy in rats. Eur Surg Res 32: 155-61, 2000.
15. Francavilla A, Barone M, Todo S, et al. Augmentation of rat liver regeneration by FK 506 compared with cyclosporin. Lancet 25: 1248-9, 1989.
16. Kitamura T, Tanaka K, Morita K, et al. Dehydroepiandroste-rone (DHEA) facilitates liver regeneration after partial hepa-tectomy in rats. Life Sci 65: 1747-56, 1999.
17. Andıran F, Ayhan A, Tanyel FC, et al. Regenerative capaciti-es of normal and cirrhotic livers foolowing 70% hepatec-tomy in rats and the effect of alpha-tocopherol on cirrhotic regeneration. J Surg Res 89: 184-8, 2000.
18. Van Leeuwen PA, Boermeeser MA, Houdijk AP, et al. Pret-reatment with enteral cholestyramine prevents suppressi-on of the celluler immune system after, partial hepatec-tomy. Ann Surg 221: 282-90, 1995.
19. Ramalho FS, Ramalho LN, Castro-e-Silva JO, et al. Angi-otensin-converting enzyme inhibition by lisinopril enhan-ces liver regeneration in rats. Braz J Med Biol Res 34: 125-27, 2001.
20. Ramalho FS, Ramalho LN, Castro-e-Silva JO, et al. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors on liver regenera-tion Hepatogastroenterology 49: 1347-51, 2002.
21. Mochida S, Ohta Y, Ogata I, et al. Gut-derived substances in activation of hepatic macrophages after partial hepatec-tomy in rats. J hepatol 16: 266-72, 1992.
22. Van Leeuwen PA, Hong RV, Rounds JD, et al. Hepatic failure and coma after liver resection is reserved by manipulation of gut contents: the role of endotoxin. Surgery 110: 169-74, 1991.
23. Miyazaki M, Kohda S, Itoh h, et al. Inhibition of hepatic re-generation after 70% partial hepatectomy by simultaneous resection of the bowel in rats. Eur Surg Res 27: 396-405, 1995. 24. Cornell RP. Restriction of gut derived endotoxin impairs DNA synthesis for liver regeneration. Am J Physiol 249: 563-9, 1985.
25. Iso A, Usami M, Kasahara H, et al. [Bacterial translocation induces remnant liver injury after subtotal (90%) hepatec-tomy in rats-the effect of decontamination of gram -negati-ve rods in digesti-negati-ve tract by oral polymyxin B treatment] Nippon Shokakibyo Gakkai Zasshi 93: 544-52, 1996. 26. Arai M, Mochida S, Ohno A, et al. Selective bowel
deconta-mination of recepients for prevention against liver injury fol-lowing ortotopic liver transplantation: evaluation with rat models. Hepatology 27: 123-7, 1998.
27. Ngala Kenda JF, Tanaka J, Ozawa K, et al. Stimulation of mi-tochondrial phosphorylative activity in the regenerating rabbit liver following oral antibiotic treatment. Eur Surg Res 12: 87-94, 1980.
28. Nakano I, Imoto M, Fukuda Y, et al. Endotoxin affects the ex-pansion modes of liver macrophages after partial hepatec-tomy. J Gastroenterol Hepatol 6: 499 504, 1991.
29. Kam I, Lynch S, Svanas G, et al. Evidence that host size de-termine liver size: studies in dogs receiving orthotopic liver transplants. Hepatology 7: 362-6, 1987.
30. Theocharis SE, Skepelitou AS, Margeli AP, et al. Prolifera-ting cell nuclear antigen (PCNA) expression in regenera-ting rat liver after partial hepatectomy. Dig Dis Sci 39: 245-52, 1994.
31. Mokry J, Nemecek S. Immunohistochemical detection of proliferative cells. Sb Ved Pr Lek Fak Karlovy Univerzity Hradci Kralove 38: 107-13, 1995.
32. Horiguchi N, Takayama H, Toyoda M, et al. Hepatocyte growth factor promotes hepatocarcinogenesis through c-Met autocrine activation and enhanced angiogenesis in transgenic mice treated with diethylnitrosamine. Oncoge-ne 14: 1791-9, 2002.
33. Komurasaki T, Toyoda H, Uchida D, et al. Mechanism of growth promoting activity of epiregulin in primary cultu-res of rat hepatocytes. Growth Factors 20: 61-9, 2002. 34. Castilla A, Prieto J, Fausto N. Transforming growth factors
beta 1 and alpha in chronic liver disease. Effects on inter-feron alfa therapy. N Engl J Med 4: 933-40, 1991. 35. Skrtic S, Wallenius K, Gressner AM, et al. Characterization
of heoatocyte-derived mitogenic activity on hepatic stella-te cells. Liver 20: 157-64, 2000.
36. Dixon M, Agius L, Yeaman SJ, et al. Inhibition of rat hepa-tocyte proliferation by transforming growth factor beta and glucagon is associated with inhibition of ERK2 and p70 s6 kinase. Hepatology 29: 1418-24, 1999.
37. Braun KM, Thompson AW, et al. Hepatic microenviron-ment affects oval cell localization in albumin-urokinase-type plasminogen activator transgenic mice. Am J Pathol 162: 195-202, 2003.
38. Takeishi T, Hirano K, Kobayashi T, et al. The role of Kup-ferr cells in liver regeneration. Arch Histol Cytol 62: 413-22, 1999.
39. Higgins GM, Anderson RM. Restoration of the liver of the white rat following partial surgical removal. Arch Pathol 12: 186-202, 1931.
40. Widmann JJ, Fahimi HD. Proliferation of mononuclear phagocytes (Kupffer cells) and endothelial cells in regene-rating rat liver . J Pathol 80: 349-366, 1975.
41. Higashiyama H, Yamaguchi T, Mori K, et al. Graft size as-sessment by preoperative computed tomography in living related partial liver transplantation. Br J Surg 80: 489-92, 1993.
42. Mars WM, Kim TH, Stolz DB, et al. Immediate early detec-tion of urokinase receptor after partial hepatectomy and its implications for the initiation of liver regeneration. He-patology 21: 1695-1701, 1995.
43. Laurent S, Otsuka M, De Saeger C, et al. Expression of pre-sumed specific early and late factors associated with liver regeneration in different rat surgical models. Lab Invest 81: 1299-1307, 2001.
44. Francavilla, Hagiya M, Porter KA, et al. Augmenter of li-ver regeneration: its place in the unili-verse of hepatic growth factors. Hepatology 20: 747-57, 1994.
45. Tanaka Y, Mak KM, Lieber CS. Immunohistochemical de-tection of proliferating lipocytes in regenerating rat liver. J Pathol 160: 129-134, 1990.
46. Widmann JJ, Fahimi HD. Proliferation of mononuclear phagocytes (Kupffer cells) and endothelial cells in regene-rating rat liver. Am J Pathol. 80: 349-366, 1975.
47. Price JA, Kovach SJ, Johnson T, et al. Insulin-like growth factor I is a comitogen for hepatocyte growth factor in a rat model of hepatocellular carcinoma. Hepatology 36: 1089-97, 2002.
48. Martinez-Hernandez A., Amenta PS. The extracellular matrix in hepatic regeneration. FASEB J 9: 1401-10, 1995. 49. Bissell DM, Wang SS, Jarnagin WR, et al. Cell-specific exp-ression of transforming growth factor-beta in rat liver. Evi-dence for autocrine regulation of hepatocyte proliferation. J clin Invest 96: 447-55, 1995.
50. Martinez-Hernandez A, Delgado FM, Amenta PS. The ext-racellular matrix in hepatic regeneration. Localization of collagen types I, III, IV, laminin, and fibronectin. Lab In-vest 64: 157-66, 1991.
51. Dorer FE, Kahn JR, Lentz KE, et al. Hydrolysis of bradyki-nin by angiotensin-converting enzyme. Circ Res 24: 824-7, 1974.
52. Girolami JP, Ourdani M, Bascands JL, et al. Comparision of B1 and B2 receptor activation on intracellular calcium, cell proliferation, and extracellular collagen secretion in mesengial cells from normal and diabetic rats. Can J Physiol and Pharma 73: 848-853, 1995.
53. Talwar HS, Fisher GJ, Voorhees JJ. Bradykinin induces Phosphoinositide turnover, 1, 2-diglyceride formation, and growth in cultured adult human keratinocytes. J Invest Dermatology 96: 705-10, 1990.
54. Hall JM. Bradykinin receptors: pharmacological properties and biological roles. Pharmacol Ther 56: 131-190, 1992. 55. Coutant KD, Ryder NS. Bradykinin upregulates immediate
early gene mRNA in human keratinocytes. Arch Derm Res288: 2-6, 1996.
56. Yasuda S, Goto Y, Sumida H, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition restores hepatocyte growth factor pro-duction in patients with congestive heart failure. Hyper-tension 33: 1374-1378, 1999.
57. Nakano N, Moruguchi A, Morishita R, et al. Role of angi-otensin II in the regulation of a novel vascular modulator, hepatocyte growth factor (HGF), in experimental hyper-tensive rats. Hypertension 30: 1448-1454, 1997.
58. Kakkos SK, Kirkilesis J, Scopa CD, et al. Nonabsorbable an-tibiotics reduce bacterial and endotoxin translocation in hepatectomised rats. HPB Surg 15: 283-289, 1997. 59. Kanaoka Y, Yagi T, Sadamori H, et al. Analysis of host
res-ponse to hepatectomy by simultaneous measurement of cytokines in the portal vein, caval vein and radial artery. J Int Med Res 30: 496-505, 2002.
60. Adachi YL, Moore BU, Bradford W, et al. Antibiotics pre-vent liver injury in rats following long-term exposure to et-hanol. Gastroenterology 108: 218-224, 1995.
