• Sonuç bulunamadı

Gastrointestinal Stromal Tümörler

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

Share "Gastrointestinal Stromal Tümörler"

Copied!
8
0
0

Yükleniyor.... (view fulltext now)

Tam metin

(1)

güncel gastroenteroloji

13/1

Gastrointestinal Stromal Tümörler

Cemalettin AYDIN, Cüneyt KAYAALP

İnönü Üniversitesi, Turgut Özal Tıp Merkezi, Genel Cerrahi Anabilim Dalı, Malatya

TANIM ve ETİYOLOJİ

Gastrointestinal stromal tümörler ( GİST), primer olarak gas-trointestinal sistem ve abdomende yerleşen, özgün histolojik özellikleri olan, mezenkimal tümörlerdir.

Normalde barsak duvarında gastrointestinal sistem peristal-tizmini düzenleyen interstisiyel Cajal hücreleri bulunur. Bu hücreler yetişkin barsağında myenterik pleksusun içinde ve etrafında bulunur. GİST’lerin Cajal hücrelerinin öncüllerin-den (prekürsörlerinöncüllerin-den) kaynaklanan mezenkimal tümörler olduğu düşünülmektedir (1). Cajal hücrelerinde hücre içi olayları düzenleyen C-kit gen proteini bulunur. GİST’lerin pa-togenezinde C-kit proto-onkogenindeki mutasyon yer almak-tadır. Otonom olarak C-kit reseptör aktivasyonu sonrasında internal tyrosine kinaz aktive olur. Sonuç olarak hücre

büyü-mesi uyarılır ve/veya apoptozis inhibe olur. Onkojenik C-kit gen mutasyonları en sık ekson 11 ve daha az olarak da ekson 9’da olmaktadır. Bazı GİST’lerde C-kit mutasyonu yerine baş-ka bir tirozin kinaz protoonkogeni olan PGFRa (Platelet Deri-ved Growth Factor Receptor Alpha) geninde mutasyon tespit edilir. Bazı GİST’lerde ise hiç mutasyon tespit edilememekte-dir (wild tip) (2-4). C-kit’in immun işaretleyeni (marker) CD117’dir. GİST’leri tanımlayan önemli özelliklerden birisi bu tümörlerin tamamına yakınında CD117 (C-kit proteini) ekspresyonunun görülüyor olmasıdır. Ailevi GİST olguları bil-dirilmiştir. Nörofibromatozis Tip I ile ilişkili olabilen GİST’le-rin beraberleGİST’le-rinde kutanöz hiperpigmentasyon ile myenterik pleksus hiperplazisi bildirilmiştir. Bu hastalarda çoğunlukla ekson 11 mutasyonu görülür (5, 6). Ailevi GİST’lerde genel-likle tümör sayısı çok sayıdadır (multiple) (7).

(2)

Resim 1. Midedeki gastrointestinal stromal tümör görüntüleri (düzenli ve düzensiz yapıdaki tümörler) (Resimler Novartis firmasının izni ile

alınmıştır)

Tarihçe

Geçmişte, primer olarak düz kas hücrelerden oluşan tümör-ler benign ise leiomyom, malign ise leiomyosarkom olarak isimlendiriliyorlardı. İmmunhistokimya ve elekron mikrosko-bik incelemeler sonrasında bu patolojiler özellikle 1990’lı yıl-lardan sonra gastrointestinal stromal tümörler (GİST) adı al-tında toplanmıştır (8). Gastrointestinal kanal mezenkimal tü-mörlerinin çoğunun GİST kategorisinde olduğu ve C-kit eks-prese etmeyenlerin ise gerçek leiomyom ya da leimyosar-kom olduğu düşünülmüştür (9-11).

Epidemiyoloji

GİST’ler, gastrointestinal sistemin en sık karşılaşılan mezenki-mal tümörleridir. Toplumdaki sıklığı kesin olarak

bilinmemek-le birlikte her yıl, milyon nüfus başına ortalama 10 kişide has-talığın ortaya çıktığı düşünülmektedir. Sıklığının arttığı öne sü-rülmekle birlikte sayının artmasında tanı yöntemindeki deği-şikliklerin önemi olabilir. Elli yaş üstü otopsilerde milimetrik düzeydeki (<1 cm) GİST’ler %22,5 oranında tespit edilmiştir (12). Dolayısı ile her GİST’in büyük kitleler haline hızla gelme-diği kabul edilebilir. Her yaşta görülse de gençlerde ve çocuk-larda çok nadirdir. GİST’ler genellikle 40-80 yaşları arasında gözlenirken en sık 60’lı yaşlarda tespit edilirler (13).

Yerleşim

Gastrointestinal sistemin her yerinde olabilirler ama en sık mide (%50) daha sonra da ince barsaklarda (%25) görülürler. Kolorektal (%10), omentum/mezenter (%7), özofagus (%5)

(3)

olanlar yerleşim yerlerine göre ama GİST’e özgün olmayan şikayetlere neden olurlar (karın ağrısı, gastrointestinal kana-ma, anemi, karında kitle, dispeptik yakınmalar, disfaji) (16, 17). Bazen acil abdominal şikayetlerle (karın içi kanama, ma-sif gastrointestinal kanama, perforasyon veya obstrüksiyon) ile bulgu verebilir. Karında büyük kitleler haline gelmelerine karşın intestinal obstrüksiyon bulguları nispeten daha az gö-rülür. GİST şüphesinde ilk önce hikaye ve fizik muayene de-ğerlendirilmesi yapılmalı, sonra kontrastlı abdominopelvik bilgisayarlı tomografi ve/veya manyetik rezonans görüntüle-me çekilgörüntüle-melidir. Akciğere nadiren yayılım gösterdiklerinden rutin toraks tomografisi gerekli değildir ve akciğer grafisi ge-nellikle yeterlidir (13). Baryumlu grafi, endoskopi ve endoso-nografi bazı olgularda faydalıdır. Endoskopi esnasında tesa-düfen küçük bir submukozal lezyon tespit edilse dahi ekstra-luminal büyüme olup olmadığı ve tümörün boyutunun ne kadar olduğunu anlamak için bilgisayarlı tomografi ve/veya manyetik rezonans görüntüleme ile radyolojik değerlendir-me yapılmalıdır. Hiçbir radyolojik veya endoskopik tetkik yöntemi GIST tanısını koymak için yeterli değildir. Kesin GİST tanısı için biyopsi materyali şarttır, ancak cerrahi olarak çıkartılabilir kitlelerden ameliyat öncesi ince iğne aspirasyon biyopsisi yapılması önerilmez. Çünkü tümörün kapsül bü-tünlüğünün bozulması ve tümör hücrelerinin ekilme riski vardır. Preoperatif biyopsi ancak cerrahi olarak çıkartılamaya-cak veya riskli bir cerrahi olacağı düşünülen GİST şüpheli ol-gularda neoadjuvan tedavi için gereklidir. GİST’lerin histolo-jik malignite kriterlerinin en önemlilerinden biri olan mitoz, ince iğne biyopsisi ile alınan sitolojik preparatlarda genelde göze çarpan bir bulgu değildir. Bu nedenle sitolojide mitoz-dan prognostik bir kriter olarak yararlanmak mümkün değil-dir (18). Nadeğil-diren GİST’ler bir sendromun parçası olarak ta karşımıza çıkabilir (Carney triadı: midede GİST, paraganglio-ma ve pulmoner kondroparaganglio-ma) (13).

PATOLOJİ ve AYIRICI TANI

Makroskobik ve Mikroskobik Patoloji

Boyutları birkaç milimetre ile 35 cm arasında değişir ama or-talama boy genellikle 5 cm’dir. Tümör genellikle gastrointes-tinal duvardadır ve sıklıkla serozal yüzden abdominal kavite-ye doğru büyür. Bazen lümen içine polipoid kitle şeklinde büyüyebilir. Genellikle mukoza bütünlüğü tamdır ancak gas-trointestinal sistem kanaması olanlarda mukozal ülserasyon sıktır. Çok nadiren her iki yöne (serozaya ve lümen içine)

Resim 2. Midedeki gastrointestinal stromal tümörlerin

endosono-grafik bulguları (düzenli ve düzensiz yapıdaki tümörler) (Resimler Novartis firmasının izni ile alınmıştır)

ve nadiren gastrointestinal sistem ile bağlantısız olarak retro-peritonda veya abdomende ortaya çıkabilirler (%3) (13, 14). Omental ve mezenterik primer stromal tümörler, GİST’lerin tipik immunhistokimyasal özelliklerini gösterirler. Bu lokali-zasyonda Cajal hücreleri olmadığından gastrointestinal siste-min dışında görülmesi garip karşılanabilir. Bu durum GİST’lerin multipotent mezenkimal kök hücrelerinden (Ca-jal hücrelerinin öncüllerinden) gelişmiş olabileceği ile açık-lanmaktadır. Çünkü mezotelin hemen altında ve omentumda CD117 pozitif hücreler bulunmaktadır (15).

KLİNİK BULGULAR ve TANI

İki cm ve daha küçük GİST’ler genellikle asemptomatiktir ve başka bir sebep yüzünden yapılan cerrahi, radyoloji veya en-doskopi esnasında tesadüfen tespit edilirler. Semptomatik

(4)

doğru büyüme olur ve bu kum saati izlenimini verir (7, 19). Birden fazla (multisentrik) olanlarda ailevi GİST düşünülme-lidir. Dış yüzü gri-beyaz renkli olan tümörün kesitleri düzgün yüzeylidir. Tümör, genellikle iyi sınırlıdır. Özellikle büyük çaplı tümörlerde, santral bölgede nekroz, kanama veya kistik dejenerasyon sıktır (19). GİST’lerde, birçok hücre tipi (iğsi, epiteloid vb.) ve birçok farklı histolojik büyüme şekli (fasikü-le, miksoid, yaygın vb.) görülebilir (13, 20).

İmmunhistokimya

GİST’ler tanıda kolaylığı sağlayacak immünhistokimyasal bo-yanma özellikleri gösterirler. GİST’lerde C-kit (CD117) %95, CD34 %60-70 ve düz kas aktini %30-40 oranında pozitiftir. Di-ğer mezenkimal tümörlerde olduğu gibi, GİST’ler vimentin pozitiftirler ancak, vimentin özgün olmadığı için genellikle tanıda kullanılmaz. GİST’ler genellikle S-100 proteini, des-min ve keratin negatiftir (S-100 %5, desdes-min ve keratin %1-2 oranında pozitiftir). Bunlar dışında birçok immünhistokim-yasal işaretleyiciler GİST’lerin tanı, ayırıcı tanı ve prognoz ta-yininde halen araştırılmaktadır (2, 7, 19, 21).

Patolojik Ayırıcı Tanı

Her GİST C-kit pozitif değildir (%5’inde C-kit negatiftir). Bu durumda diğer işaretleyiciler ve morfolojik özelikler ile GİST tanısı koyulur. C-kit ile pozitif boyanan her tümör de GİST değildir. Yine diğer işaretleyiciler ve morfolojik özellikler ile tanı desteklenmelidir. Gastrointestinal sistemin mezenkimal tümörlerinin hepsi stromal tümör değildir. GİST’lerle ayırıcı tanı grubuna giren diğer mezenkimal tümörler, inflamatuvar fibroid polip, intra-abdominal fibromatozis, inflamatuvar myofibroblastik tümör, soliter fibröz tümör, schwanomma, leiomyom, leiomyosarkom, dediferansiye retroperitoneal li-posarkom, malign melanom ve anjiosarkomdur (19). İnflamatuvar fibroid polip, iyi huylu bir lezyondur. Histolo-jik olarak tanı koymada en önemli kriter, eozinofillerle bera-ber görülen çok sayıdaki vasküler yapılardır. Lezyonların ço-ğunun CD34 ve düz kas aktini pozitif olması nedeniyle, GİST’ler ile ayırıcı tanıda zorluk yaşanır. Tümörün stromal komponenti C-kit ile pozitif boyanmamasına rağmen, içerdi-ği mast hücreleri pozitif boyanacağından, tanı koyarken dik-katli olunmalı ve GİST’lerle karıştırmamalıdır (22).

İntraabdominal fibromatozis (desmoid tümör), C-kit pozi-tif, CD34 negapozi-tif, düz kas aktini pozipozi-tif, desmin pozitif ve S100 negatif bir tümördür.

İnflamatuvar myofibroblastik tümörler, genellikle çocuk-larda ve gençlerde görülür. İmmunhistokimyasal olarak, des-min ve aktin pozitifken, C-kit ve CD34 negatiftir (22). Leiomyom ve leiomyosarkom, desmin ve düz kas aktini po-zitif boyanırken, C-kit ve CD34 negatif boyanır (23). Schwannoma, S-100 ile kuvvetli bir şekilde boyanma göste-rirken, C-kit ile boyanma göstermezler. Bazı schwanno-ma’larda fokal CD34 pozitifliği görülür. Bu lezyonları stromal tümörlerden ayırmak önemlidir, çünkü schwannoma’lar iyi huylu tümörlerdir (24).

Soliter fibröz tümör, iğsi hücreli bir tümördür. Periton boşlu-ğunda yerleşirler ve barsağa yapışırlar. CD34 ile pozitif boyan-ma gösterdiklerinden, GİST’ler ile ayırıcı tanıya girerler, fakat C-kit ile boyanma göstermezler (19).

Metastatik melanom ve anjiosarkom, gastrointestinal siste-min C-kit pozitif tümörü olduğu halde GİST olmayan tümör-leridir. Bu tümörlerin kendilerine özgü histolojik ve immun-histokimyasal özellikleri ayırıcı tanıda yardımcı olur (23). Dediferansiye retroperitoneal liposarkom, barsak duvarına yapışık olabilir ve GİST’leri taklit edebilir. Daha çok ekstra-mural kitle oluşturdukları için ve lipomatöz bir komponente sahip oldukları için, GİST’lerden ayırımı yapılabilir (19).

Metastaz

Karaciğer metastazı ve /veya peritoneal yayılım malignite göstergesidir. Lenf nodu metastazı, akciğer metastazı ve ab-domen dışı yayılım çok nadirdir.

PEDİATRİK GİST’LER

GİST’ler yenidoğanda dahi tariflenmiştir ama 30 yaşından kü-çüklerde çok nadirdir. Erişkinlerden bazı farklılıklar gösterir.

Risk Tümör çapı Mitotik oran

Çok az <2 cm <5/50 BBA

Az 2-5 cm <5/50 BBA

Orta <5 cm 6-10/50 BBA 5-10 cm <5/50 BBA Yüksek 5-10 cm 5-10/50 BBA

>10 cm Herhangi bir mitotik oran Herhangi bir boyut >10/50 BBA

Tablo 1. GİST’de mitotik oran ve tümör boyutuna göre

(5)

Genellikle kızlarda daha sıktır, mide dışında yerleşim azdır ve lenf nodu metastazı daha sıktır. Karaciğer ve peritonda nüks-ler erişkinnüks-lerdeki gibi sıktır. C-kit pozitifliği tamamına yakı-nında vardır ve genellikle herhangi bir ekson mutasyonu gös-termezler (wild tip). Ancak erişkin wild tiplerden farklı dav-ranırlar. Yavaş bir büyüme seyri gösterirler ve metastaz geliş-miş olanlarda dahi erişkinlere göre daha iyi yaşam süresi göz-lenir. İlaç tedavisine olan cevaplar konusunda çok az çalışma vardır. Ön planda olan semptom, gizli GİS kanaması sonucu gelişen anemiye bağlı halsizlik ve bayılmadır. Rezeksiyon son-rası mide-duodenum güdüğünde nüks pediatrik GİST’lerde sık görülür ve postoperatif endoskopik olarak duodenal gü-dük kontrolü yapmak gereklidir (7).

Prognostik Özellikler

Teorik olarak tüm GİST’lerin malignite potansiyeli olduğu ka-bul edilir. Bu nedenle benign veya malign ayrımı yerine çok dü-şük risk, düdü-şük risk, orta risk ve yüksek risk tanımlamalarının kullanılması daha doğrudur. Ancak 2 cm’den küçük GİST’lerin genellikle benign seyirli olduğu kabul edilebilir. Riski belirle-mede kullanılan en önemli özellikler tümör çapı (cm olarak maksimum tümör çapı) ve mitotik orandır (mitoz sayısı/50 Bü-yük Büyütme Alanında). Fletcher ve arkadaşları 2002’de, tü-mör çapı ve mitoz sayısını kullanarak GİST’leri dört gruba ayır-mışlardır (Tablo 1) (20). Ayrıca Miettinen ve Lasota’nın 1055 mide, 629 ince barsak, 144 duodenum ve 111 kolorektal GİST’i içeren analizlerinde, tümör yerleşim yerinin de prognostik ro-lü olduğu ve barsak GİST’lerinin aynı boyut ve mitoz sayısında-ki mide GİST’lerinden daha kötü seyrettiği ortaya koyulmuştur (Tablo 2) (7). Nüks riskini arttıran diğer iki faktör de metastaz varlığı ve tümörün perfore olmasıdır (7, 25).

Bugüne kadar rapor edilmiş apendiks yerleşimli tüm GİST’ler insidental olarak bulunmuş, küçük boyutlu ve iyi huylu tümörlerdir. Primer omentum, mezenter ve retroperi-toneal yerleşimli GİST’lerin seyirleri az sayıdaki olgu nede-niyle net değildir ancak omentum yerleşimli GİST’lerin prog-nozu, mezenter yerleşimlilere göre daha iyidir (19).

TEDAVİ

GİST’lerde tedavi hastanın ve tümörün özelliklerine göre farklılık gösterir.

Cerrahi Tedavi

Tüm GİST’lerde (özellikle 2 cm’in üstündekilerde) cerrahi rezeksiyon öncelikli olarak düşünülmelidir. Birkaç milimetre-lik küçük GİST’lerde endoskopik takip düşünülebilir. Küçük mide GİST’lerinin endoskopik olarak rezeksiyonu tanımlan-mıştır, ancak pozitif rezeksiyon sınırı, tümör yayılımı ve mide perforasyonu riskleri nedeniyle henüz fazla tercih edilme-mektedir (26). İlaç tedavisindeki ilerlemelere karşın, cerrahi rezeksiyon her zaman GİST tedavisinin en önemli elemanıdır ve total rezeksiyon halen en başarılı olan tedavi yöntemidir. Yaygın metastazlar (I) veya lokal ilerleme (II) nedeniyle total eksizyon yapılamayacak olan hastalar ile genel durumu cerra-hiye uygun olmayan hastalar (III) ve hasta açısından morbidi-te ve mortalimorbidi-tesi yüksek cerrahi işlemler gerekiyorsa (IV ) cer-rahi yerine öncelikle ilaç tedavisi tercih edilmelidir. Cercer-rahi- Cerrahi-de üç amaç vardır; negatif cerrahi sınırlar, tümörün rüptüre olmaması ve artık tümör bırakılmadan yapılacak tam rezeksi-yon (27-30). GİST’ler büyük boyutlara ulaşmalarına karşın fazla infiltratif olmadıkları için, patolojik olarak bu tümörler-de negatif cerrahi sınır eltümörler-de edilmesi zor tümörler-değildir. Bu yüztümörler-den

MİTOTİK ORAN Boyut (cm) Organlar

Mide Duodenum Jejenum/ileum Kolorektal 50 büyük büyütme altında 5 ve altında ≤ 2 cm Yok (0%) Yok (0%) Yok (0%) Yok (0%)

> 2 cm ≤ 5 cm Çok az (%1,9) Az (%4,3) Az (%8,3) Az (%8,5) > 5 cm ≤ 10c m Az (%3,6) Orta (%24) Yetersiz bilgi Yetersiz bilgi

> 10cm Orta (%10) Yüksek (%52) Yüksek (%34) Yüksek (%57)

50 büyük büyütme altında 5’den fazla ≤ 2 cm Yok* Yüksek* Yetersiz bilgi Yüksek (%54) > 2 cm ≤ 5 cm Orta (%16) Yüksek (%73) Yüksek (%50) Yüksek (%52) > 5 cm ≤ 10 cm Yüksek (%55) Yüksek (%85) Yetersiz bilgi Yetersiz bilgi

> 10 cm Yüksek (%86) Yüksek (%90) Yüksek (%86) Yüksek (%71) Tablo 2. GİST’de mitotik oran, tümör boyutu ve yerleşim yerine göre nüks nedenleri

(6)

temiz cerrahi sınırların sağlanabileceği genişlikte rezeksiyon-lar örneğin midede kısmi rezeksiyon ya da barsakta segmen-tal rezeksiyon tedavi için yeterlidir. Nadiren de olsa cerrahi sı-nırlarda mikroskopik devam eden tümör varlığı görülebilir. Bu durumda tekrar rezeksiyon, yalnızca takip veya ilaç teda-visi seçeneklerinin hangisinin doğru olduğu henüz net değil-dir. Rezeksiyon sırasındaki ya da öncesindeki tümör rüptürü, kötü prognoz lehine bir bulgudur. Bu nedenle cerrahi esna-sında kapsül bütünlüğünün bozulmamasına özellikle dikkat etmek gerekir. İntestinal adenokarsinomun aksine GİST’ler çok nadir olarak lenf nodlarına metastaz yaptıkları için lenfa-denektomiye genel olarak gerek yoktur (27-30). Sayılan cer-rahi prensiplere laparoskopik olarak ulaşmak mümkün oldu-ğu için son zamanlarda GİST’ler için laparoskopik rezeksi-yonlar yaygınlaşmaktadır. Laparoskopi ile açık cerrahidekine benzer, hatta daha iyi uzun dönem sonuçlar bildirilmektedir. Laparoskopik rezeksiyon mide GİST’leri için yaygınlaşsa da diğer organ GİST’leri ile ilgili fazla çalışma yoktur (7, 31, 32). Tümör total olarak çıkarıldığı ve mikroskobik olarak cerrahi sı-nırlarda tümör görülmediği halde özellikle yüksek riskli tümör-lerde nüks görülebilmektedir. Bu nedenle gündeme gelen yük-sek riskli hastalarda ameliyat sonrası adjuvan ilaç tedavisi ile il-gili devam eden dört prospektif geniş çalışma vardır. Yüksek riskli hastalarda küratif cerrahi sonrası adjuvan tedavinin fayda-lı veya faydasız olduğunu söylemek şu an için erkendir (27-30). Nüks sıklıkla peritonda, karaciğerde veya her ikisinde birden ortaya çıkar. Soliter nükslerden çok yaygın metastazlar daha sık görülür ve bu metastazların hepsi radyolojik yöntemlerle ortaya koyulamayabilir. Ek organ rezeksiyonları ikinci ameli-yatlarda daha sık gerekli olur. Çünkü ilk ameliyatın tersine ikincil ameliyatlarda yapışıklıklar ve invazyonlar daha fazladır. Periton boşluğundaki izole GİST rekürrensleri için cerrahi rezeksiyon kullanılabilir. Ne yazık ki periton hastalığı olan hastalarda, tüm tümörler rezeke edilmiş olsa da, nüks çok sıktır. Yaygın peritoneal tutulumu olanlarda omentektomi ile birlikte peritonektomi ve intraperitoneal kemoterapide peri-tonda tümörü olan hastalarda kullanılabilir (33).

Karaciğer metastazı olan kişilerde teknik olarak mümkün ise rezeksiyon yapılabilir. Ancak bu hastalarda karaciğerdeki çok sayıda metastaz nedeniyle veya peritondaki yaygın tutulum-lar nedeniyle cerrahi çoğu zaman uygulanamaz (33). Bu tü-mörler vasküler yönden zengin oldukları için, hepatik arter embolizasyonu veya kemoembolizasyon düşünülebilir. Yine

radyo frekans ablasyon (RFA) tekniği rezeke edilemeyen tü-mörlerde kullanılabilir.

İmatinib Mesilat

Imatinib’in keşfi cerrahiye uygun olmayan GİST hastalarının prognozlarını dramatik olarak değiştirmiştir. Imatinib GİST’ler-de C-kit reseptörü tirozin kinazın özgün inhibitörüdür. Pratik uygulamaya giren ilk moleküler hedefli ilaçtır. Cerrahi olarak çıkartılamayacak durumda olan nüks, metastatik veya hastanın genel durumunun cerrahiye uygun olmadığı durumlar ile yük-sek riskli ameliyat gerektiren olgularda imatinib mesilat ilk ter-cih edilecek tedavi yöntemidir. Tedavi öncesinde eğer patolo-jik tanı yoksa biyopsi şarttır. Tedavinin takibi için yine tedavi öncesi bilgisayarlı tomografi ve/veya pozitron emisyon tomog-rafisi çektirilmelidir. Günümüzde genellikle önerilen 400 mg/gün ile tedaviye başlamak ve sonrasında tedaviye cevabı gözlemektir. Etkinlik için ilacın uzun süreli kullanımının devam etmesi gereklidir (en az 3 ay). Uzun süreli tedaviler sonrasında tedaviye cevap oranları %66 civarındadır. İlaç tedavisi sonrasın-da tümör gelişimi durabilir, gerileyebilir veya tümör tamamen ortada kalkabilir (%5 olguda tam kür). Tümörün sabit kaldığı veya ilerlemesinin çok yavaşladığı olgularda ilaç tedavisine uzun sureli devam edilmelidir (7). İmatinib mesilat oral olarak iyi tolere edilen ve yarılanma ömrü 16 saat olduğu için günde tek doz kullanılabilme avantajı olan bir ilaçtır (34).

Gerileyen tümörlerde cerrahi tedavi için hasta tekrar değer-lendirilmelidir. Ciddi bir morbidite ve mortalite riski olan ameliyatlarda neoadjuvan tedavi ile daha az riskli cerrahi iş-lemler ilaç tedavisi sonrasında mümkün olabilir (35). Tartış-malı konulardan birisi de ilaç tedavisine cevap veren tümör-lerde cerrahi tedavinin ne zaman planlanması gerektiğidir. Genellikle ilaç tedavisine direnç iki yıl sonunda ortaya çıktı-ğından iki yıldan önce cerrahi planı yapılmalıdır. Çoğu araş-tırmacı 6-12 ay sonra cerrahinin planlanmasını doğru bul-maktadır. Çünkü ilacın maksimum etki süresi içerisinde olan ancak tümörün ilerleme göstermediği dönemde ameliyat ya-pılması akılcı bulunmaktadır. Tümörün hızla progresyon gös-termeye başladığı hastalarda cerrahi çok nadiren başarılı ol-maktadır. Neoadjuvan tedavi sonrası cerrahi rezeksiyon uy-gulanan hastalarda cerrahi sonrası ilaç tedavisine devam edil-melidir. İmanitib preoperatif ameliyat gününe kadar verilebi-lir ve postoperatif oral başlanınca tekrar alınabiverilebi-lir. Yeni çıkan diğer bir ilaç sunitinib ise preoperatif 5-7 gün önceden kesil-meli ve postoperatif 2 hafta sonra başlanmalıdır (7, 36, 37).

(7)

Altı aylık tedavi sonrası tedaviye hiç cevap vermeden ilerleme gösteren tümörlerde ilaca karşı direnç olduğu düşünülür. Ek-son 11 mutasyonu gösterenler ilaç tedavisine iyi cevap verir-ler. Ekson 9 mutasyonu olanlar ve diğerleri ise ilaç tedavisine daha az cevap verirler. Hiçbir eksonda mutasyon olmayanlar ise wild tip olarak adlandırılır ve ilaç tedavisine en az cevap ve-ren gruptur. İlk tedavi şemasına dive-rençli olgularda ilaç dozu 800 mg’a çıkarılmalıdır. Ekson 9 mutasyonlu olgular günde 800 mg’a daha iyi cevap verirler. Ekson mutasyonuna bakmak-sızın direkt olarak 800 mg ile başlanan olgularda yan etkiler nedeniyle doz azaltma ihtiyacı daha fazladır. Bu nedenle günü-müzde öncelikle ilacın 400 mg olarak başlanması takip sonuç-larına göre dozun arttırılması tercih edilmektedir (7, 27-30). Yüksek doz (800 mg/gün) imatinib’e cevap vermeyen hasta-larda sunitinib’e geçmek gereklidir. Sunitinib maleat, imatinib gibi tümörü tamamen ortadan kaldırmasa dahi yaşam süresin-de uzamaya nesüresin-den olmaktadır. Sunitinib ikinci sıra ilaç olarak ilerlemiş GİST’lerde artık kabul edilmiştir. İlk sıra ilaç olarak da pediatrik hastalarda ve kombine kullanımlarda tercih edil-mektedir. Bugüne kadar bu iki ilaç dışında başka ilacın GİST lerde etkinliği henüz gösterilememiştir. Kombine tedaviden de tedaviye cevap alınamıyorsa ilaçlar kesilmeli ve konservatif yöntemlerle en iyi destek tedavisi (en iyi palyasyon) sağlan-malıdır. Bazıları ilaç tedavisinin bu durumlarda kesilmesinin hızlı progresyona neden olacağını düşünerek devam ettiril-mesini önermektedir. İlaç tedavisinden fayda görmüyorsa bu hastalarda cerrahinin de faydası olmamaktadır ve yaşam süre-si bu durumlarda ortalama 6 ay kadar olmaktadır (7, 27-30).

Radyolojik Takip

Tedavi sonrası takipler 3-6 ay aralıklarla oral ve intravenöz kontrastlı bilgisayarlı tomografi ile yapılmalıdır. Rezeksiyon sonrası nüksler genellikle ilk yıl içerisinde ortaya çıkmaktadır (25). Takipte yeni ortaya çıkan kitleler ve ilaç tedavisine veri-len cevap izveri-lenir. Ameliyat sonrasında veya ilaç tedavisi başla-madan önce daha sonraki kontrol filmleri ile karşılaştırmak için temel filmler çekilmelidir. Tedavinin radyolojik takibinde yalnızca tümör boyutu değerlendirilmemelidir. Çünkü nüks veya progresyon geliştiğinde kitle boyutlarında büyüme ol-madan kitle içinde ayrı bir lezyon ortaya çıkabilir. Yine teda-vinin erken dönemlerinde kitlede küçülme olmayabilir, hatta miksoid dejenerasyon ve tümör içi hemorajiler nedeniyle tü-mör hacmi büyüyebilir. Burada tütü-mörün bilgisayarli

tomog-rafideki dansitesindeki değişiklikler önemlidir. Ayrıca PET ta-kipte yardımcıdır. Anatomik değerlendirmede tomografi et-kinken fonksiyonel değerlendirmede PET daha iyidir. PET’in tomografiye göre bazı avantajları vardır; 1. Tomografide gö-rülmeyen tümörleri ortaya koyabilir 2. Tedaviye cevabı değer-lendirmede daha hızlı bilgi sahibi olunmasını sağlar (1-2 haf-tada) 3. Nekrotik doku ve tümör dokusunu ayırt edebilir (7, 38).

İmatinib’in yan etkileri ve ilaç etkileşimleri

En sık yan etkiler; vücutta sıvı tutulumu, ishal, dispepsi, ane-mi ve karaciğer fonksiyon testlerindeki bozulmalardır. İlaç yemekler ile birlikte alındığında absorbsiyonu değişmez ve gastrointestinal yan etkiler (dispepsi) azalır. Antiasitler ve proton pompa inhibitörleri de dispeptik şikayetleri azaltma-da etkindir. Diareyi loperamid etkin olarak azaltır. Karaciğer fonksiyon testi bozuklukları %5 olguda ortaya çıkar. Karaci-ğer fonksiyon testleri bozulanlarda steroid kullanımı tedavi-nin devamını sağlayabilir. Çok büyük tümörü olanlarda teda-vi esnasında, tümörde kanama görülebilir (genellikle ilk 2 ay-da). Uzun süreli imatinib kullanımı bu nedenle anemiye ne-den olabilir. Vücutta sıvı tutulumu hastaların en fazla etkilen-dikleri yan tesirdir. Ödem, plevral efüzyon ve asit olabilir ve kreatinin seviyeleri artabilir. Tuz alımının kısıtlanması ve in-travasküler sıvıyı çok azaltmadan furosemid kullanımı öneri-lir (7).

Etkileşimleri

100-250 ml’lik üzüm suyu imatinib plazma seviyesini yüksel-tir. Günde 1300 mg’dan fazla asetaminofen ile birlikte alınma-malıdır. Klaritromisin, steroidler, kalsiyum kanal blokörleri, levotiroksin, warfarin, alprazolam ve simvastatin ile etkileşi-mi olduğundan birlikte kullanımlarında doz ayarlaması gere-kir (7).

Kemoradyoterapi

GİST’lerin konvansiyonel kemoterapi ajanlarına cevabı çok düşüktür. Bu nedenle klasik kemoterapi tedavileri günümüz-de ilaç tedavisingünümüz-de ilk sırada kullanılmamaktadır. Tümör rad-yorezistan olduğu için ve etraf organlar çok hasar göreceği için, radyoterapi de çok nadir kullanılmaktadır. Sadece büyük kitle yapmış karaciğer metastazlarındaki ve pelvise fikse tü-mörün sebep olduğu ağrıyı azaltmak için, radyoterapi kulla-nılabilir.

(8)

KAYNAKLAR

1. Kindblom LG, Remotti HE, Aldenborg F, Meis-Kindblom JM. Gastroin-testinal pacemaker cell tumour (GIPACT): gastroinGastroin-testinal stromal tu-mours show phenotypic characteristics of the interstitial cells of Cajal. Am J Pathol 1998;152:1259-69.

2. Blay JY, Bonvalot S, Casali P, Choi H, Debiec-Richter M, Dei Tos AP, Emi-le JF,Gronchi A, Hogendoorn PC, Joensuu H, Le Cesne A, McClure J, Maurel J, Nupponen N,Ray-Coquard I, Reichardt P, Sciot R, Stroobants S, van Glabbeke M, van Oosterom A, Demetri GD; GIST consensus meeting panelists. Consensus meeting for the management of gastro-intestinal stromal tumors. Ann Oncol 2005;16:566-78.

3. Heinrich M, Rubin B, Longley B, Fletcher J. Biology and genetic aspects of gastrointestinal stromal tumours: KIT activation and cytogenetic al-terations. Hum Pathol 2002;33:484-95.

4. Heinrich M, Corless C, Demetri G, et al. Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumour. J Clin Oncol 2003;21:4342-9.

5. Kalender ME, Sevinc A, Tutar E, et al. Effect of sunitinib on metastatic gastrointestinal stromal tumor in patients with neurofibromatosis type 1: a case report. World J Gastroenterol 2007;13:2629-32.

6. Connolly EM, Gaffney E, Reynolds JV. Gastrointestinal stromal tumors. Br J Surg 2003;90:1178-86

7. Demetri GD, Benjamin RS, Blanke CD,et al. NCCN Task Force Report: Optimal management of patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST)-Update of the NCCN Clinical Practice Guidelines. JNCCN 2007;5(Suppl 2):1-29.

8. Mazur MT, Clark HB. Gastric stromal tumours. Reappraisal of histoge-nesis. Am J Surg Pathol 1983;7:507-19.

9. Miettinen M, Sarlomo-Rikala M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumo-urs: recent advances in understanding of their biology. Hum Pathol 1999;30:1213-20.

10. Miettinen M, Majidi M, Lasota J. Pathology and diagnostic criteria of gas-trointestinal stromal tumours (GISTs): a review. Eur J Cancer 2002;38:S39-S51.

11. Graadt van Roggen JF, van Velthuysen ML, Hogendoorn PC. The histo-pathological differential diagnosis of gastrointestinal stromal tumours. J Clin Pathol 2001;54:96-102.

12. Agaimy A, Wunsch PH, Hofstaedter F, et al. Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations. Am J Surg Pathol 2007;31:113-20.

13. Gold JS, Dematteo RP. Combined surgical and molecular therapy: the gastrointestinal stromal tumor model. Ann Surg 2006;244:176-84. 14. Engin G, Asoglu O, Kapran Y, Mert G. A gastrointestinal stromal tumor

with mesenteric and retroperitoneal invasion. World J Surg Oncol 2007;5:121.

15. Miettinen M, Monihan JM, Sarlomo-Rikala M, et al. Gastrointestinal stromal tumours/ smooth muscle tumours (GISTs) primary in the omentum and mesentery: clinicopathologic and immunohistochemi-cal study of 26 cases. Am J Surg Pathol 1999;23:1109-18.

16. Basoglu A, Kaya E, Celik B, Yildiz L. Giant gastrointestinal stromal tu-mor of the esophagus presenting with dyspnea. J Thorac Cardiovasc Surg 2006;131:1198-9.

17. Bölükbasi H, Nazli O, Tansug T, et al. Gastrointestinal stromal tumors (GISTs): analysis of 20 cases. Hepatogastroenterology 2006;53:385-8. 18. Bucher P, Villiger P, Egger JF, et al. Management of gastrointestinal stromal

tumours: from diagnosis to treatment. Swiss Med Wkly 2004;134:145-53. 19. Güllüoğlu M, Yılmazbayhan D, Kapran Y, et al. Gastrointestinal stromal

tümörün ince iğne aspirasyon bulguları: iki olgu sunumu. Turk Patol Derg 2004;20:18-22.

20. Güzelçay T. Gastrointestinal stromal tümörlerin klinik, histolojik, im-munhistokimyasal özellikleri; Bu özelliklerin birbirleri ile ve prognoz kriterleri ile ilişkileri. Uzmanlık tezi, SB, İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Patoloji Kliniği- 2006

21. Nishida T, Hirota S, Taniguchi M, et al. Familial gastrointestinal stromal tumours with germline mutation of the KIT gene. Nat Genet 1998;19:323-4.

22. Fletcher CD, Berman JJ, Corless C, et al. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumours: A consensus approach. Hum Pathol 2002;33:459-65. 23. Hasegawa T, Matsuno Y, Shimoda T, Hirohashi S. Gastrointestinal

stro-mal tumor: consistent CD117 immunostaining for diagnosis, and prog-nostic classification based on tumor size and MIB-1 grade. Hum Pathol 2002;33:669-76.

24. Greenson JK. Gastrointestinal stromal tumors and other mesenchymal lesions of the gut. Mod Pathol 2003;16:366-75.

25. Miettinen M, Sobin LH, Sarlomo-Rikala M. Immunohistochemical spec-trum of GISTs at different sites and their differential diagnosis with a re-ference to CD117 (KIT). Mod Pathol 2000;13:1134-42.

26. Piccinni G, Marzullo A, Angrisano A, et al. Endoscopic resection of be-nign very low-risk gastric gastrointestinal stromal tumors. Is it enough? Eur J Gastroenterol Hepatol 2007;19:177-9.

27. Crosby JA, Catton CN, Davis A, et al. Malignant gastrointestinal stromal tumours of the small intestine: a review of 50 cases from a prospective database. Ann Surg Oncol 2001;8:50-9.

28. Katoh T, Itoh Y, Mohri T, Suzuki H. Endoscopic enucleation of gastro-intestinal stromal tumors of the stomach: Report of five cases. World J Gastroenterol 2008;14:2609-11.

29. Eisenberg BL, Judson I. Surgery and imatinib in the management of GIST: Emerging approaches to adjuvant and neoadjuvant therapy. Ann Surg Oncol 2004;11:465-75.

30. Neuhaus SJ, Clark MA, Hayes AJ, et al. Surgery for gastrointestinal stro-mal tumour in the post-imatinib era. ANZ J Surg 2005;75:165-72. 31. Nowain A, Bhakta H, Pais S, et al. Gastrointestinal stromal tumors:

Cli-nical profile, pathogenesis, treatment strategies and prognosis. J Gas-troenterol Hepatol 2005;20:818-24.

32. Pierie JP, Choudry U, Muzikansky A, et al. The effect of surgery and gra-de on outcome of gastrointestinal stromal tumors. Arch Surg 2001;136:383-9.

33. Catena F, Di Battista M, Fusaroli P, et al. Laparoscopic treatment of gas-tric GIST: report of 21 cases and literature's review. J Gastrointest Surg 2008;12:561-8.

34. Novitsky YW, Kercher KW, Sing RF, Heniford BT. Long-term outcomes of laparoscopic resection of gastric gastrointestinal stromal tumors. Ann Surg 2006;243:738-45.

35. Dematteo RP, Heinrich MC, El-Rifai WM, Demetri G. Clinical manage-ment of gastrointestinal stromal tumors: before and after STI-571. Hum Pathol 2002;33:466-77.

36. Demetri G. Identification and treatment of chemoresistant inoperable or metastatic GIST: experience with the selective tyrosine kinase inhi-bitor imatinib mesylate (STI571). Eur J Cancer 2002;38:(Suppl 5)52-9. 37. Raut CP, Posner M, Desai J, et al. Surgical management of advanced

gas-trointestinal stromal tumors after treatment with targeted systemic the-rapy using kinase inhibitors. J Clin Oncol 2006;24:2325-31.

38. Andtbacka RHI, Ng CS, Scaife CL, et al. Surgical resection of gastroin-testinal stromal tumors after treatment with imatinib. Ann Surg Oncol 2007;14:14-24.

Referanslar

Benzer Belgeler

An unsteady flow from a viscous, incompressible fluid is examined past a stretching wedge influenced by the viscous dissipation, magnetic transverse field, and wall

Son yıllarda yeni bir antite ola- rak ortaya çıkan GİST, c-KİT hücre belirteci olarak kullanılmaya başlandıktan sonra daha sık tanı al- maktadır.. GİST’lerin

Yüksek riskli hastalarda cerrahi rezeksiyon sonrası adjuvan imatinib tedavisi ile nükssüz sağkalım belirgin olarak uzamaktadır (11).. Bu araştırmada amacımız;

Hastaların başvuru şi- kayetleri kanser lokalizasyonuna bağlı olarak da değişir; sağ kolon yerleşimli kanserlerde anemi daha sık izlenirken sol kolon

İkinci Dünya Savaşı’nın başlamasıy- la İkinci Beş Yıllık Sanayi Planı uygulanamamış, savaş sonrası gündeme ge- len ve 1930’lu yılların Sanayi Planları gibi

Ahmed Muhtar Paşa aslında Akabe ile El Ariş arasında çizilecek hattın aynı zamanda El Ariş Tuzlası’na Osmanlı Devleti’nin sahip olması bakımından da önemli

Dikkate değerdir ki, 1898 yılında Bükreş Sefareti, Bükreş’teki Arnavut komitacılarının Osmanlı Devleti’ne karşı “hasmâne [düşmanca]” bir tavır içinde

Ordu komutanlığında bulunan ve İngiliz ilerleyişini Halep’in kuzeyinde durduran Mustafa Kemal Paşa, Mütareke sonrası atandığı Yıldırım Ordular Grup Komutanlığında