T.C.
TRAKYA ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
KARDİYOLOJİ ANABİLİM DALI
Tez YöneticisiProf. Dr. Fatih ÖZÇELİK
NORMAL KORONER ANJİOGRAFİSİ OLAN DİPPER
VE NON-DİPPER HİPERTANSİF HASTA
GRUPLARINDA TIMI FRAME SKORUNUN
KARŞILAŞTIRILMASI
(Uzmanlık Tezi)
Dr. Ercan AKŞİT
TEŞEKKÜR
Eğitimim süresince bilgi ve deneyimimi artırmamda yardımcı olan Anabilim Dalı Başkanı sayın Doç. Dr. Yüksel AKSOY’a, tezimin yöneticiliğini yapan ve büyük katkıları olan değerli hocam sayın Prof. Dr. Fatih ÖZÇELİK ve diğer hocalarıma en içten teşekkür ve saygılarımı sunarım. Tezim süresince yardımlarını esirgemeyen asistan, hemşire ve
İÇİNDEKİLER
GİRİŞ VE AMAÇ
... 1GENEL BİLGİLER
... 3HİPERTANSİYON EPİDEMİYOLOJİ ve SINIFLAMASI ... 3
HİPERTANSİYON TEDAVİSİ ... 12
TIMI FRAME SKORU ... 13
GEREÇ VE YÖNTEMLER
... 16BULGULAR
... 18TARTIŞMA
... 23SONUÇLAR
... 28ÖZET
... 29SUMMARY
... 31KAYNAKLAR
... 33EKLER
KISALTMALAR
ACE : Angiotensin Converting Enzyme
ADMA : Asymmetric Dimethylarginine ARB : Anjiyotensin Reseptör Blokörü
Cx : Circumflex
DM : Diabetes Mellitus
ESC : European Society of Cardiology
ESH : European Society of Hypertension
FMD : Flow Mediated Dilation
hs-CRP : High Sensitive C-Reaktive Protein HT : Hipertansiyon
JNC : Joint National Committee
KB : Kan Basıncı
LAD : Left Anterior Descending
NMD : Nitroglycerin Mediated Dilation
RCA : Right Coronary Artery
SKB : Sistolik Kan Basıncı
TIMI : Thrombolysis In Myocardial Infraction
GİRİŞ VE AMAÇ
Hipertansiyon (HT) tüm dünyadaki yetişkin ölümlerinin %6’sından sorumludur ve izole toplumda yaşıyan çok az bir grup dışında tüm insan populasyonunda bulunmaktadır (1). Hipertansiyon prevelansı gelişmiş ülkelerde yaşla birlikte artmaktadır, erişkinlerin %25’ini yedinci dekattan sonraki bireylerin ise %70’ini etkilemektedir (2). Hipertansiyon inme, kalp krizi, böbrek hastalıkları ve diğer damarsal hastalıklar için önemli bir risk faktörüdür. Yüksek kan basıncının (KB) tedavi edilmesi oluşabilecek komplikasyonların insidansında azalma sağlayarak uzun bir yaşam sağlayabilir. KB, kalp hızı ve koroner tonus gibi kardiyovasküler parametreler, gün içerisinde sirkadiyen ritim ile değişmektedir (3). Ambulatuvar kan basıncı monitorizasyonu tekniğinin ortaya çıkması, kan basıncı diürnal varyasyonları hakkında bilgi edinmemizi sağlamıştır (4). Normal kişilerden elde edilen ambulatuvar kan basıncı izleme (AKBİ) verilerine göre, KB en yüksek değerlere sabah ulaşmakta, gün içinde yavaş bir azalma göstermekte ve gece boyunca en düşük değerlerde seyretmektedir (5). Kan basıncındaki bu sirkadiyen ritim yeni bir sınıflamanın oluşturulmasınayol açmıştır. AKBİ ile yapılan bu sınıflamada, gece ölçülen KB değerinde gündüz değerine göre %10 veya daha fazla düşme olması dipper hipertansiyon, %10’dan az düşmeolması non-dipper hipertansiyon olarak tanımlanmıştır (6). Diürnal kan basıncı varyasyon bozukluğundaki mekanizma hala tam olarak netlik kazanmamıştır, muhtemelen geceleri otonomik sistemdeki denge sempatik sinir sistemi lehine kaymaktadır (7). Uyku döneminde kan basıncının %10–20 azalma göstermemesi, non-dipper hipertansiyonun hedef organ hasar riski, özellikle sol ventrikül hipertrofisi, konjestif kalp yetmezliği, miyokardiyal infarktüsü, inme ve böbrek hasarı (albüminüri veson dönem böbrek yetmezliği) ile ilişkilidir (8,9).
Thrombolysis In Myocardial Infraction (TIMI) frame skoru (TFS) diğer adı ile TIMI kare sayısı (TKS), koroner anjiografide opak madde verildikten sonra koroner arterin ostiumu ile distaline kadarki olan seviyenin boyandığı süre içindeki sineanjiografik kare sayısı toplamıdır (10). Koroner arterin orifisinin tüm genişliğini çeperini dolduracak şekilde ve ileriye doğru opasifikasyonun başladığı ilk anda ilk kare belirlenmiş olur. Son kare ise boyanın damar distalinde Gibson tarafından tarif edilmiş üç koroner için de ayrı ayrı belirlenmiş olan standart gösterge noktasına ilk ulaştığı an olarak belirlenir. Gösterge noktaları: sol ön inen koroner arter (LAD) için distal bifurkasyondaki dallanma yeri, circumflex (Cx) arter için lezyon sonrası arterin en uzaktaki opasifiye olduğu yerdeki distal bifurkasyondan ayrılan dalcık ve sağ koroner arter (RCA) için posterior desenden arter sonrası posterolateral dalcığın doluş anı olarak belirlenmiştir. LAD ve Cx için en iyi projeksiyon açısı sağ anterior oblik, RCA için sol anterior oblik açıdan çekilen görüntülerdir. TIMI frame skorunun normal değeri RCA için 20.4±3.0, Cx için 22.2±4.1, LAD için 36.2±2.6 olarak bulunmuştur. TFS metodu, basit tekrarlanabilen objektif ve koroner akış hızının kantitatif bir göstergesidir. Ayrıca yüksek TIMI frame skoru yavaş koroner akımın ve endotelyal disfonksiyonun bir göstergesidir (10).
Bu çalışmanın amacı normal koroner anjiografisi olan dipper ve non-dipper hipertansif hasta gruplarında TIMI frame skorunun karşılaştırılmasıdır.
GENEL BİLGİLER
HİPERTANSİYON EPİDEMİYOLOJİSİ VE SINIFLAMASI
Hipertansiyon, kan basıncının normal olarak kabul edilen sınırların üzerine çıkması ya da kalp, beyin, böbrek ve retina gibi hedef organlarda hasar oluşturma riskini artıracak düzeyde yükselmesi şeklinde tanımlanabilir. Doğrudan HT’ye bağlanacak morbidite ve mortaliteye ek olarak kan basıncı yüksekliği çeşitli kardiyovasküler hastalıkların olasılığını artıran güçlü bir risk faktörüdür (11). Uzun dönem kardiyovasküler riskin belirlenmesinde herhangi bir eşik kan basıncı değerinin olmadığı, kan basıncı yükseldikçe kardiyovasküler riskin arttığı ortaya konmuştur (12). Bir milyondan fazla hastanın incelendiği çalışmaların meta analizi sonucunda sistolik 115 mmHg, diyastolik 75 mmHg üzeri kan basıncı değerlerinde iskemik kalp hastalığı ve inme insidansının doğrusal olarak arttığı gösterilmiştir (13). Sistolik kan basıncında her 20 mmHg, diyastolik kan basıncında her 10 mmHg artış, iskemik kalp hastalığı ve inmeye bağlı mortalite riskini 2 kat artırmaktadır (13). Hipertansiyon görülme sıklığı yaşla birlikte artmaktadır. Dünya çapında yaklaşık 1 milyar kişide HT olduğu, yılda yaklaşık 7 milyon kişinin HT’a bağlı olarak öldüğü tahmin edilmektedir (14). Türk erişkinlerde kalp sağlığı çalışması verilerine göre ülkemizde HT görülme sıklığı erkeklerde %36.3, kadınlarda ise %49’dur. Yaş ilerledikçe HT görülme sıklığı artar, 70 yaş üstü erkekte %60, kadınlarda %70’ler seviyesine ulaşır (15).
Amerika’da kan basıncı yüksekliğinin farkında olma oranı %70, tedavi edilme oranı %59, kan basıncının kontrol altında olma oranı %34’dür (16). Türk HT prevalans çalışmasına göre erişkin her 3 kişiden birinde HT vardır. Yine bu çalışma verilerine göre Türkiye’de kan basıncı yüksekliğinin farkında olma oranı %40, tedavi edilme oranı %31, kan basıncının
Hipertansiyon, kan basıncı yükselmesi kardiyovasküler hastalık ve mortalite riskini arttırdığı için tedavi edilmelidir. Framingham kalp çalışmasında kardiyovasküler risk faktörlerinin hipertansiflerde toplandığı gösterilmiştir (18). Çok sayıda gözlemsel çalışmada, kardiyovasküler mortalite ve morbiditenin hem sistolik hem de diyastolik kan basıncıyla doğrusal bir ilişki içinde olduğu gösterilmiştir (13). Kan basıncı yüksekliği ile serebrovasküler ve koroner arter hastalığı arasında sürekli bir ilişki bulunmaktadır. Ayrıca kan basıncı yüksekliği doğrudan sol ventrikül hipertrofisi, kalp yetersizliği, periferik arter hastalığı, karotis aterosklerozu ve böbrek hastalığı ile ilişkilidir (19). Son yıllarda özellikle 60 yaş üstü kişilerde HT’ye bağlı risklerin sistolik kan basıncı ile daha çok ilişkili olduğu açığa çıkmıştır (20). Özellikle nabız basıncının 55 mmHg üzerine çıkması kardiyovasküler risk artışı ile beraberdir. Günlük kullanımda HT sınıflaması, risk değerlendirmesi sistolik ve diyastolik kan basıncı düzeylerine göre belirlenmeye devam etmelidir. Yüksek risk taşıyan ileri yaştaki sistolik HT hastalarını belirlemek için nabız basıncı kullanılabilir. Bu grup hastalardaki nabız basıncı yüksekliği, büyük arter sertliğinde belirgin artışın ve dolayısıyla ilerlemiş organ hasarının bir göstergesidir (21).
Hem Joint National Committee (JNC)-7 hem de European Society of Cardiology (ESC)/European Society of Hypertension (ESH) kılavuzlarına göre 18 yaş üzeri kişilerde sistolik 140 mmHg ve/veya diyastolik 90 mmHg üzeri kan basıncı HT olarak tanımlanır (Tablo 1,2) (22,23).
Tablo 1. European Society of Cardiology/European Society of Hypertension hipertansiyon evrelendirmesi (2007) (22)
Sınıf SKB (mmHg) DKB (mmHg)
Optimum <120 ve <80
Normal 120-129 Ve/veya 80-84
Yüksek normal 130-139 Ve/veya 85-89
Evre I HT 140-159 Ve/veya 90-99
Evre II HT 160-179 Ve/veya 100-109
Evre III HT ≥180 Ve/veya ≥110
İzole Sistolik HT ≥140 ve <90
Tablo 2. Joint National Committee-7 hipertansiyon evrelendirmesi (23) Sınıf SKB(mmHg) DKB(mmHg) Normal <120 ve <80 Pre HT 120-139 ve/veya 80-89 Evre 1 HT 140-159 ve/veya 90-99 Evre 2 HT ≥160 Ve/veya ≥100
SKB : Sistolik Kan Basıncı, DKB : Diyastolik Kan Basıncı, HT : Hipertansiyon
Bir hastanın sistolik ve diyastolik kan basıncı farklı kategorilere düştüğünde, toplam kardiyovasküler riskin ölçülmesinde, ilaç tedavisiyle ilgili verilecek kararda ve tedavinin etkinliğinin belirlenmesinde daha yüksek olan kategori geçerli sayılmalıdır.
Esansiyel Hipertansiyon Patogenezi
Primer hipertansiyona neden olan tek veya özgül bir sebep tespit edilememiştir. Kalıcı hipertansiyon artmış kardiyak atım ve periferik damarlarda direnç artışı sonucunda ortaya çıkar. Bu iki mekanizmayı etkileyen birçok neden bu duruma yol açabilir. Kardiyak atım ve periferik arterlerde olan direnç arasındaki uyumsuzluğa neden olan faktörler kalıcı yüksek kan basıncına neden olmaktadır. Bu faktörler kişiye göre hastalığın derecesine göre farklılık göstermektedir (24).
Kan Basıncı: Kalp debisi (Kalp hızı x Atım hacmi) x Periferik direnç formülüyle
ifade edilebilir.
Genetik Yatkınlık
Yapılan çalışmalarda genetik değişikliklerin kalıcı kan basıncı yüksekliğine neden olabileceği düşünülmektedir. Aile bireyleri ve ikizler arasında yapılan çalışmalarda HT oluşumunda genetik katkı %30–60 arasında belirlenmiştir (25). Hipertansiyonun üç nadir tipinin genlerle direk ilişkisi tespit edilmiştir. Bu gen defektine bağlı hastalıklar, monogenik anormallik, uygunsuz glukokortikoid salınımı ile giden hiperaldosteronizm ve Liddle Sendromu olarak sayılabilir (26).
Fetal Gelişim
Çevresel etkenler hayatın çok erken döneminde rol oynamaktadır. Örneğin fetal hayatta beslenme yetersizliğine bağlı düşük doğum ağırlığı nefron sayısındaki azalmaya
neden olarak yaşamın ilerleyen yıllarında hipertansiyon gelişimi için yüksek risk taşımaktadır (27).
Renal Sodyum Tutulumu
Esansiyel hipertansiflerde sodyum atılımında defekt mevcuttur. Bunun muhtemel sebepleri; basınç natriürezinin yeniden ayarlanması, artan sodyum yükünü atmak için daha yüksek kan basıncına ihtiyaç duyulması, nefron sayısında ve filtrasyon yüzey alanında azalma, nefron heterojenliği, sodyum pompasında kazanılmış inhibisyon veya sodyum taşınmasında anormallikler, natriüretik hormonun etkisidir (28).
Vasküler Hipertrofi
Son yıllarda vasküler yapı ve endotel fonksiyonları ile ilgili bilginin artması HT patogenezinde oynadıkları rolün önemini ortaya koymuştur. HT’ de kan akımına karşı periferik bir direnç söz konusudur. Bu dirençte birçok faktör rol oynasa da fazla tuz alımı ve böbrekler tarafından fazlaca tuz tutulumu, dolayısıyla vasküler yatakta sıvı artışı ve kardiyak debideki artış başta gelen nedenler arasındadır.
Endotel Disfonksiyonu
Endotel birçok vazokonstriktör ve vazodilatör madde salgılayarak vasküler tonusun ayarlanmasında birincil rol oynar. Esansiyel HT hastalarında endotel bağımlı gevşemede bozukluk olduğu bilinmektedir. Damar duvarında normal vazodilatasyonun bozulması periferik damarlarda direnç artışına neden olmaktadır. Esansiyel HT hastalarında nitrik oksit (NO) üretiminde azalma olup, NO normal olsa bile, NO tarafından düzenlenen asetilkoline karşı vazodilatasyon yanıtında bozulma vardır (29,30).
Sempatik Sinir Sistemi Aktivasyonu
Sempatik sinir sistemi hiperaktivitesi, esansiyel HT’si olan genç hastalarda ve yüksek normal kan basıncı olan kişilerde tanımlanmıştır. Bu hastalarda dolaşımdaki katekolamin seviyesinde artış, yüksek kalp hızı ve alfa adrenerjik agonistlere karsı hassasiyet saptanmıştır (31,32).
Renin – Anjiotensin – Aldosteron Sistemi
Renin Anjiyotensin Aldosteron (RAA) sistemi kan hacmini ve basıncını düzenleyen en önemli araçlardan birisidir. Karaciğerden salgılanan anjiyotensinojen, böbrek jukstaglomerüler aparatından salgılanan renin tarafından anjiyotensin-1’e dönüştürülür. Anjiyotensin-1, anjiyotensin dönüştürücü enzim tarafından anjiyotensin-2’ye çevrilir, anjiyotensin-2 böbrek üstü bezi korteksinden aldosteron salınımını uyarır. Günlük tuz alımı azaldığında veya etkin plazma hacmi düştüğünde renin anjiyotensin II’de olan artış aldosteron salınımında yükselmeye neden olmaktadır. Yükselen aldosteron böbreklerden su ve tuz tutulumuna neden olur (33,34).
İnsülin Direnci
İnsülin direnci; iskelet kaslarında glikozun kullanımının azalmasıyla karakterize metabolik bozukluk olup kan basıncı yükselmesine katkısı vardır (35).
Kan Basıncı Yüksekliğine Katkıda Bulunan Diğer Faktörler
Obezite: Obezlerde HT daha sık olup, insülin direnci-hiperinsülinemi, intravasküler
volüm artışı ve sempatik sinir sistemi aktivitesinin artmasına bağlı olarak kan basıncı yükselir. Bir kilogram ağırlık azalması sistolik kan basıncında 1.6 mmHg, diyastolik kan basıncında 1.3 mmHg düşme sağlar.
Uyku apnesi: Obezlerde HT’ ye katkıda bulunan faktörlerden biriside obstruktif
apnedir. Uyku apnesi sonucu gelişen sempatik aktivite artışı ve hipoksemiye ikincil endotelin salınımı sonucu kan basıncı yükselebilir.
Fiziksel İnaktivite: Sedanter yaşam tarzı kan basıncı yükselmesine katkıda bulunur.
Düzenli aerobik egzersiz, endotel bağımlı vazodilatasyonu düzelterek kan basıncının düşürülmesine yardımcı olur.
Alkol tüketimi: Aşırı alkol alımı kan basıncını yükseltir ve arteriyal sertliği artırır.
Sigara: Sigara içimi, nikotin etkisiyle adrenerjik sinir uçlarından norepinefrin
Kan Basıncı Ölçümü
Hipertansiyon tanısının konması ve sınıflandırılması öncelikle standardize edilmiş kan basıncı ölçümü ile başlar. Kan basıncı hafifçe yükselmiş ise hastanın olağan kan basıncını doğru tanımlayabilmek için ölçümler birkaç ay boyunca tekrarlanmalıdır. Hastada kan basıncı yükselmesi daha belirginse, HT ile ilişkili hedef organ hasarı varsa veya kardiyovasküler risk profili yüksek ise kısa aralıklarla (günler) ölçümlerin tekrarlanması gerekir. Genellikle, HT tanısı her muayene ziyaretinde en az iki kan basıncı ölçümüne ve en az 2–3 muayene ziyaretine dayanır, ancak şiddetli vakalarda tanı tek vizitte de konulabilir. Hastanın sessiz bir odada ayakları yere basar pozisyonda, en az 5 dakika oturması sağlanmalıdır. Kol, kalp hizasında desteklenmelidir. İki dakika arayla en az iki ölçüm yapılmalıdır. İlk muayenede ölçüm her iki koldan yapılmalı ve daha sonraki vizitlerde kan basıncının yüksek bulunduğu koldan ölçüm yapılmalıdır. Gençlerde ilk vizitte alt extremiteden de kan basıncı ölçülmelidir. İleri yaştaki, diyabetik ve antihipertansif ilaç kullanan kişilerde ayakta durduktan 1 ve 5 dakika sonrada kan basıncı ölçülmelidir. Kan basıncı ölçülecek kişi son 1 saat içinde kahve, son 30 dakika içerisinde sigara içmemiş, adrenerjik stimülan almamış olmalıdır. Steteskop yerleştirilmeden önce radiyal arter palpe edilmeli, alet radiyal nabız kaybolduktan sonra 20 mmHg daha şişirilmelidir. Aletin basıncı saniyede 2–3 mmHg hızında indirilmelidir. Korotkof 1 (sesin ilk duyulmaya başladığı) sistolik kan basıncı, korotkof 5 (sesin kaybolduğu) diyastolik kan basıncı olarak kabul edilmelidir. Sıfır mmHg’ya kadar seslerin duyulduğu hastalar, çocuk hastalar, gebe hastalarda korotkof 4 (seslerin azalmaya başladığı) sesi diyastolik kan basıncı olarak kabul edilebilir.
Ambulatuvar Kan Basıncı Ölçümü
Kan basıncının 24 saatlik takibinde çoğunlukla osilometrik otomatik kan basıncı ölçen cihazlar kullanılır. Ambulatuvar takip sayesinde daha kısıtlı zamanlara ait kan basıncı ölçümleri elde edilir (gece, gündüz, sabah erken saatler). Yirmi dört saatlik kan basıncı ölçümünde uluslararası standartlara uyan cihaz kullanılmalı, muayenede ölçülen kan basıncı ile ambulatuvar takip cihazının ölçtüğü kan basıncı arasındaki farkın ± 5 mmHg’dan daha büyük olmadığı kontrol edilmelidir. Ölçümler en fazla 30 dakika aralıklarla yapılmalı, cihazın havasının indirilmesi saniyede en fazla 2 mmHg hızla yapılmalıdır. Hastalara, ambulatuvar kan basıncı izleme cihazı takılıyken normal aktivitelerini sürdürmeleri, aşırı egzersizden kaçınmaları söylenmelidir ve gece uyku kalitesi sorgulanmalıdır. Ambulatuvar kan basıncı
izleminde ölçülen değerler muayenede ölçülenden sistolik 10 mmHg, diyastolik 5 mmHg düşük çıkmaktadır (Tablo 3) (36).
Tablo 3. Ambulatuar kan basıncı izlemiyle hipertansiyon tanısı koymak için eşik değerler (36)
SKB (mmHg) DKB (mmHg)
24 saat ortalama >125-130 ve/veya >80
Gündüz ortalama >130-135 ve/veya >85
Gece ortalama >120 ve/veya >70
SKB: Sistolik Kan Basıncı, DKB: Diyastolik Kan Basıncı
Ambulatuar Kan Basıncı Takibinin Yararlı Olduğu Durumlar
—Muayene vizitlerinde yapılan ölçümlerde önemli değişkenlik saptanması, —Ofis veya beyaz önlük HT’undan kuşkulanılan durumlar,
—İlaç tedavisine dirençli HT, —Epizodik HT,
—Özellikle ileri yaşta ve diyabetik hastalarda, hipotansif ataklardan kuşkulanılması, —Antihipertansif ilaçlarla bağlı olduğu düşünülen ısrarlı hipotansiyon semptomları, —Hedef organ hasarı olmayan yüksek normal kan basıncı,
—Antihipertansif ilaç etkinliğinin değerlendirilmesi.
Hipertansif Hastalarda Klinik Değerlendirme
Hipertansif bir hastayı değerlendirirken ana hedeflerimiz şunlar olmalıdır.
a) Kan basıncı düzeylerini belirlemek ve hastanın öyküsünü almak, detaylı fizik muayene yapmak
b) Hipertansiyonun olası ikincil nedenlerini saptamak
c) Hedef organ hasarını ve eş zamanlı hastalıkları araştırarak kardiyovasküler riski değerlendirmek.
1-Daha önce bahsedilen ölçüm tekniklerine dikkat edilerek kan basıncı düzeyleri doğru şekilde saptanmalıdır. Hikayede, kan basıncı yüksekliğinin süresi, ilaç-madde alımı (oral kontraseptifler, meyan kökü, sempatomimetik aminler, steroidler, non–steroid antiinflamatuar ilaçlar, kokain, siklosporin, eritropoetin, amfetamin kullanımı), kullanılan veya daha önce kullanılmış antihipertansif ilaçlar ve yan etkileri, kardiyovasküler risk
faktörleri (ailede HT, DM, KAH öyküsü, hastanın sigara ve diyet alışkanlığı, egzersiz durumu), hedef organ hasarı (kalp, böbrek, beyin, göz, periferik arterler) ve sekonder HT’ye yönelik sorgulama yapılmalıdır. Tüm sistemleri içeren tam bir fizik muayene yapılmalıdır. Hipertansiyon tanısı konulan bir hastadan istenmesi gereken laboratuvar incelemeleri Tablo- 4’de gösterilmiştir.
2- Klinik şüphe olan hastalar sekonder HT yönünden araştırılmalıdır. Hipertansiyonlu hastaların %92-95’ini primer (esansiyel) HT’li hastalar oluşturur, geri kalanı sekonder sebeplere bağlıdır.
Sekonder HT Araştırılması Gereken Durumlar
—Yaş, anamnez, fizik muayene, HT’nin şiddeti veya temel laboratuar incelemelerinin sekonder HT’yi akla getirdiği kişiler (20 yaş altı ve 50 yaş üstü HT başlangıcı, fizik muayenede abdominal üfürüm, anamnezde ailede böbrek hastalığı öyküsü, taşikardi, terleme ve tremorla birlikte değişken kan basıncı, kan basıncının >180/110 mmHg olması, provoke edilmemiş hipokalemi, serum kreatinin > 1,5 mg/dl olması),
—İlaç tedavisine yanıtı zayıf olan hastalar,
—Kan basıncı kontrol altındayken belirgin bir sebep olmaksızın tekrar yükselmeye başlayan hastalar,
—Ani başlayan HT’si olanlar.
Hipertansiyon Komplikasyonları
Yüksek kan basıncı, aterosklerozisin hızlanmasına bağlı olarak kardiyovasküler olayların gelişmesine neden olmaktadır. Tedavi edilmeyen hipertansif hastaların %50’si koroner arter hastalığı veya kalp yetmezliği, %33’ü inme ve %10-15’i böbrek yetmezliği nedeni ile ölmektedir. Proteinürisi olan diyabetik hastalarda hipertansiyonun ölüm hızında artışa neden olduğu gösterilmiştir. Hipertansiyon artmış damar içi akım, endotel hücrelerinde fonksiyon bozukluğu ve damar düz kas hücrelerinde hipertrofiye neden olarak ateroskleroza sebep olur. Gelişen küçük ve büyük damarlardaki skleroz hedef organ hasarları ile sonuçlanmaktadır.
a) Göz tutulumu: Hipertansiyon, gözde arteriyosklerotik retinopatiye yol açmaktadır.
şantlarda belirginleşme (grade 2), küçük damarlarda çatlama sonucu kanama ve eksudatif iltihabi hücre infiltrasyonu (grade 3) ve son olarak papil ödem (grade 4) görülmektedir (37).
b) Kardiyak tutulum: Hipertansiyon, sol ventrikül miyokard duvarı üzerinde
gerginliğe yol açarak sertleşme ve hipertrofiye neden olmaktadır (38). Koroner arterlerde ateroskleroz gelişmesini hızlandırmaktadır. Miyokard beslenmesinde koroner arter aterosklerozuna bağlı olan beslenme bozukluğu iskemiye, miyokard enfarktüsüne, ani ölümlere, aritmilere ve kalp yetmezliğine yol açmaktadır.
c) Serebral tutulum: Hipertansiyon yaşla birlikte olan kognitif fonksiyonlarda
azalmayı hızlandırmaktadır (39). Sistolik kan basıncı kafa dışı arterlerde ateroskleroza neden olarak, tekrarlayan iskemik atak ve inme için risk faktörüdür (40). Hipertansiyonun yol açtığı sol ventrikül hipertrofisi ile inme arsında ilişki olduğu tespit edilmiştir (41).
d) Böbrek tutulumu: Primer hipertansiyon hastalarında böbrek fonksiyon
bozukluğunun bir neden mi yoksa bir sonuç mu olduğu ayırmak oldukça zor bir konudur. Böbrek tarafından su ve tuz tutulumundaki artışın esansiyel hipertansiyona yol açtığı bilinmektedir. Bununla birlikte sıvı hacmindeki artış gözden kaçabilecek kadar küçük olabilir. Yapılan çalışmalarda, yapısal hasar veya fonksiyon bozukluğuna bağlı olarak ortaya çıkan intraglomerüler basınç artışı sonucunda mikroalbuminüri, hipertansiyonu olan hastalarda sıklıkla görülen bir bulgudur. Uzun yıllar süren tedavi edilmemiş hastalarda, nefrosklerozise bağlı glomerüler filtrasyon hızında azalma ve son dönem böbrek hastalığı gelişmektedir (42).
Ambulatuvar Kan Basıncı İzlemi ve Kan Basıncının Diürnal Değişkenliği
Ambulatuvar kan basıncı izleminin ilk kullanım amacı antihipertansif ilaçların etkinliklerinin ve etki sürelerinin, vadi–tepe oranlarının belirlenmesi gibi özelliklerinin test edilmesi olmuştur. Kan basıncının günlük seyrinin invazif olmayan bir yöntemle değerlendirilmesi, ambulatuvar kan basıncı izleminin klinik çalışmalarda da kullanımını sağlamıştır. Bu araştırmalar günlük ortalama kan basıncı, gece ortalama kan basıncı, kan basıncının gündüz–gece paterni, kan basıncı değişkenliği, günlük ortalama nabız basıncı gibi verilerin hipertansif hastalarda prognozu belirlemede önemli olduğunu ortaya koymuştur. Ambulatuvar kan basıncı izleminde elde edilen kan basıncı değerleri, HT ile ilişkili organ hasarıyla ve organ hasarında tedaviyle meydana gelen değişikliklerle muayenehanede ölçülen
düzeyde öngördürür (43-45). Ambulatuvar kan basıncı izleminin en sık kullanıldığı, kullanımının faydalı olduğu düşünülen hastalar, beyaz önlük HT’si şüphesi bulananlar, noktürnal kan basıncı değişikliklerinin önemli olduğu düşünülen hastalar, yaşlı hipertansifler, dirençli HT’liler, antihipertansif kullanan ve hipotansiyona bağlı olduğu düşünülen semptomları olan hastalardır. Gerek normal kişilerde, gerekse hipertansif hastalarda kan basıncının gece değerlerini belirlemeye yönelik çalışmalar yapılmıştır (46,47). Kan basıncı, uykunun ilk birkaç saatinde en düşük seviyelerine düşer, uykudan uyanıklığa geçilecek sabah saatlerinde ise yükselir. Gece kan basıncında meydana gelen düşme oranı kişiden kişiye değişkenlik gösterebilmekle birlikte populasyonun büyük çoğunluğunda %10-20 arasında (dipper) gerçekleşmektedir, gece kan basıncı düşüşünün <%10 olduğu kişilere ise non–dipper denilmektedir (48). Diğer yandan gece kan basıncı gündüzden yüksek olan bir grup da mevcuttur ve bunlara reverse dipper denilmektedir. Eğer gündüz kan basıncı normal ve gece kan basıncı yüksek ise bu grup noktürnal hipertansifler olarak adlandırılır. Gece kan basıncı düşüşünün normalden daha fazla olduğu kişiler (>%20) ise ekstrem dipper olarak tanımlanmaktadır. Non–dipper kan basıncı oluşmasında uyku kalitesinin kötülüğü, sempatik sinir sistemi aktivitesinde artma, parasempatik sistem aktivitesinde azalma, glukortikoid kullanımı, renal hastalık varlığı gibi faktörler sorumlu tutulmaktadır. Kan basıncı gece düşenler ve düşmeyenler diye bir sınıflandırma yapmanın gereği iki grup arasında kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin farklı bulunmasından kaynaklanmıştır. Non–dipper kan basıncına sahip olanlarda kardiyovasküler morbidite ve mortalite daha yüksek bulunmuştur (49,50). Diğer yandan hipertansif hastalarda ekstrem gece düşüşünün sessiz koroner iskemi ve sessiz serebral enfarktüse yol açtığını gösteren yayınlar mevcuttur (51,52).
HİPERTANSİYON TEDAVİSİ İlaç Dışı Tedavi Yaklaşımları
Son yıllarda ortaya çıkan sosyoekonomik ve teknolojik gelişmeler yaşam tarzında belirgin değişikliklere yol açarak, sedanter bir gündelik hayat ve sağlıklı olmayan yeme-içme alışkanlıklarına neden olmuştur. Bu durum hipertansiyonun da dahil olduğu birçok hastalığın ortaya çıkmasında doğrudan rol oynayabildiği gibi, kan basıncının kontrol altına alınmasında da zorluklar yaratmaktadır. Kan basıncı düzeyi yüksek-normal ve ilaç tedavisi gerektiren hastalar da dahil olmak üzere yaşam tarzıyla ilgili önlemler tüm hastalarda alınmalıdır. Bunun amacı; kan basıncını düşürmek, diğer risk faktörlerini ve klinik durumları kontrol altına alarak
önlemleriyle takip edilen hipertansif hastalarda uzun dönemde uyum düşük olduğundan, bu hastalar zamanında ilaç tedavisi başlamak amacıyla yakın takip edilmelidir (23).
Hipertansiyonda Farmakolojik Tedavi
Hem JNC-7 raporu hem de 2007 ESH/ESC kılavuzunda sistolik kan basıncı 140 mmHg'nın ve/veya diyastolik kan basıncı 90 mmHg'nın üzerinde değerlerde tedavi önerilmektedir (22,23). ESH/ESC kılavuzunda ve 2009 yeniden değerlendirme raporunda; antihipertansif ilaç tedavisinin faydasının kullanılan ilacın cinsinden bağımsız olup, büyük ölçüde düşen kan basıncının kendisine ait olduğu belirtilmektedir. Bu nedenle tekli veya kombinasyon tedavisi olarak tiyazid tipi diüretikler, kalsiyum kanal blokerleri, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri, anjiyotensin reseptör blokörleri (ARB) ve beta-blokörlerin hepsi tedaviye başlarken, uygulama sırası fark etmeden kullanılabilmektedir (53). Kılavuza göre bu beş grup ilaç da ilk tedavi olarak kullanıldıklarında kan basıncında yeterli düşüş sağlayıp kardiyovasküler riski azaltabilmektedir. Antihipertansif ilaçlar farklı hasta gruplarında, kendi ilaç grubuna ait farklı özellikler gösterebilmektedir ve bu kanıtlarında unutulmaması gerekmektedir.
TIMI FRAME SKORU
Koroner kan akımının ölçülmesinde standart bir indeks oluşturmak amacıyla ilk defa Gibson ve ark. (10) tarafından TIMI frame skoru veya diğer adı ile TIMI kare sayısı yöntemini TIMI–4 çalışmasının anjiyografik görüntülerini inceleyerek basit, verimli, objektif ve kantitatif bir ölçüm tekniği olarak ortaya koymuşlardır.
TIMI frame skorunu belirlemek amacıyla opak madde verildikten sonra koroner arterin ostiumu ile distaline kadarki olan seviyenin boyandığı süre içindeki sineanjiyografik karelerin sayısı toplanır. Koroner arterin orifisinin tüm genişliğini-çeperini dolduracak şekilde ve ileriye doğru opasifikasyonun başladığı ilk anda ilk kare belirlenmiş olur. Son kare ise boyanın damar distalinde Gibson ve ark. (10) tarafından tarif edilmiş üç koroner arter için de ayrı ayrı belirlenmiş olan standart marker noktasına ilk ulaştığı an olarak belirlenir. Gösterge noktaları: LAD için distal bifurkasyondaki dallanma yeri (bifurkasyon yerindeki balina kuyruğu görünümü), Cx için lezyon sonrası arterin en uzaktaki opasifiye olduğu yerdeki distal bifurkasyondan ayrılan dalcık ve RCA için posterior desenden arter sonrası posterolateral dalcığın doluş anı olarak belirlenmiştir. LAD ve Cx için sıklıkla en iyi projeksiyon açısı sağ anterior oblik veya sol anterior oblik-kaudal açı, RCA için sol anterior oblik-kraniyal açıdır.
Şekil 1. Sağ koroner arterin anjiografik görüntüsü. Ok ile gösterilen sağ koroner arter için distal gösterge noktası, posterolateral arterin ilk ayrım yeridir (10)
Şekil 2. Cirkumflex arterin anjiografik görüntüsü. Ok ile gösterilen cirkumflex için distal gösterge noktası, sol ventrikül lateral dalının distal ayrımıdır (10)
Şekil 3. Sol ön inen koroner arterin anjiografik görüntüsü. Ok ile gösterilen Sol ön inen koroner arter için distal gösterge noktası, distal ayrımındaki balina kuyruğu görüntüsüdür (10)
Gibson ve ark. (10)’nın çalışmasında RCA için TIMI frame skoru 20.4±3.0, Cx arteri için 22.2±4.1 ve LAD için kare sayısı 36.2±2.6 olarak bulunmuştur (p<0.001). Bu değerler koroner anjiografi cihazının saniyede 30 frame çekim alabildiği durumdaki standart ölçümlerdir. Koroner anjiografi cihazı saniyede 12.5 frame hızında çalışıyorsa standart ölçümlere uyması amacı ile ölçülen değerler 2.4 ile çarpılır. Koroner anjiografi cihazı saniyede 25 frame hızında çalışıyorsa standart ölçümlere uyması amacı ile ölçülen değerler 1.2 ile çarpılır. Koroner anjiografi cihazı saniyede 15 frame hızında çalışıyorsa standart ölçümlere uyması amacı ile ölçülen değerler 2 ile çarpılır. LAD için bu farkın düzeltilmesi (damar boyu diğer arterlere göre daha uzun olduğundan) kare sayısını 1.7’ye bölerek sağlanmıştır. Böylece LAD için düzeltilmiş TIMI kare sayısı (cLAD) 21.1±1.5 kare olarak bulunmuştur. Ortalama TIMI frame skoru, her üç koroner arterin TIMI frame skoru toplanarak üçe bölünmesi ile elde edilir.
GEREÇ VE YÖNTEMLER
Çalışma 15 Şubat 2010 ile 15 Şubat 2012 arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı’na başvurarak AKBİ ile dipper ya da non-dipper hipertansiyon saptanmış, göğüs ağrısı nedeni ile koroner anjiografisi yapılmış, koroner anjiografide koroner arterleri normal saptanmış hastaların kayıtları geriye dönük olarak dosya taraması yapılarak gerçekleştirildi. Bu çalışma (08.02.2012 tarih, 05/12 karar numarası, 2012/39 protokol numaralı belge) Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu tarafından onaylandı (Ek-1).
Çalışmaya dahil edilme kriterleri:
1. 18-80 yaş arasında olan hastalar,
2. Ambulatuvar kan basıncı izlenmesi ile dipper ya da non-dipper hipertansiyonu saptanmış hastalar,
3. Koroner anjiografisi yapılmış olup normal koroner arter saptanan hastalar.
Çalışmaya dahil edilmeme kriterleri:
1. 18 yaş altı veya 80 yaş üstü olan hastalar, 2. Koroner arter hastalığı olan hastalar,
3. Ciddi kalp kapak hastalığı olan hastalar çalışma dışı bırakıldı.
Hastalara ait dosya kayıtları, hastane Avicenna veri tabanı ve arşiv verileri kullanılarak hastaların yaş, cinsiyet, boy, kilo, hipertansiyon, diabetes mellitus, sigara ve alkol
metre (m) cinsinden boy uzunluğunun karesine bölünmesiyle elde edildi. Ekokardiyografi (EKO) laboratuvarından ayrıntılı EKO raporlarına, koroner anjiografi (KAG) laboratuvarından koroner arter lezyonlarının ayrıntılı dökümlerine ve Efor-holter laboratuvarında Holter aleti (Bravo 24-HR ABP) kayıt sisteminden hastaların 24 saatlik kan basıncı verilerine ulaşıldı.
Hastaların ekokardiyografik incelemeleri Trakya Üniverisitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı Ekokardiyografi Laboratuvarı’nda EKO aleti (Vivid 7 Pro, General Electric Medical Systems, Milwaukee, Wisconsin) kullanılarak gerçekleştirildi. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (EF) ve sol ventrikül diyastolik disfonksiyon varlığı değerlendirildi.
Hastaların koroner arter değerlendirmesi Philips İntegris H 3000 (Eindhoven, The Netherlands) model anjiyografi cihazı ile yapıldı. Koroner arter hastalığı varlığı veya yokluğu araştırıldı ve TIMI frame skoru her üç koroner arter için ayrı ayrı hesaplandı.
Hastaların kan analizleri Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Merkez Biyokimya Laboratuvarı bünyesinde bulunan Siemens Advia 1800 otoanalizör (Siemens Healthcare Diagnostics, Tarrytown NY) cihazı ve cihaza ait aynı marka kitlerle gerçekleştirildi. Hastalara ait lipid profili, üre ve kreatinin, açlık kan şekeri, beyaz küre, hemoglobin, trombosit değerleri kayıt edildi.
İSTATİSTİKSEL ANALİZLER
Verilerin tanımlayıcı istatistiklerinde ortalama, standart sapma, oran, frekans değerleri kullanılmıştır. Verilerin dağılımına kolmogorov simirnov test ile bakıldı. İki grup arasında ortalamaların kıyaslanmasında bağımsız örneklem t test kullanılmıştır. Oransal verilerin analizinde ki-kare test kullanıldı. Değişkenlerin etki düzeyinin belirlenmesinde lojistik regresyon kullanıldı. Analizlerde SPSS 20.0 programı kullanılmıştır. Tüm analizlerde istatistiksel önem düzeyi p<0.05 olarak alınmıştır.
BULGULAR
Çalışmaya koroner anjiografisi normal 30 dipper, 30 non-dipper hipertansiyonu olan hasta alındı. Tablo 4’te hastaların demografik ve klinik özellikleri yer almaktadır. Dipper hasta grubunda hastaların 16’sı (%53.3) kadın, 14’ü (%46.7) erkekti. Non-dipper hasta grubunda hastaların 21’i (%53.3) kadın, 9’u (%46.7) erkekti (p=0.184). Dipper hasta grubunun yaş ortalaması 51.63±12.68, non-dipper hasta grubunun yaş ortalaması 54.06±8.17 idi (p=0.381). Dipper hasta grubunda hastaların 14’ü sigara (%46.7) 11’i alkol (%36.7) kullanırken, non-dipper hasta grubunda hastaların 18’i sigara (%60.0) 8’i alkol (%26.7) kullanmaktaydı (p=0.301; p=0.405). Dipper ve non-dipper hasta gruplarında cinsiyet dağılımları, yaş, sigara ve alkol kullanım oranları rasında anlamlı fark yoktu. Dipper hasta grubununda VKİ’i 23.79±2.81, non-dipper grupta VKİ’i 25.47±2.92 idi. Non-dipper grupta vücut kitle indeksi dipper gruba göre anlamlı olarak daha yüksekti (p=0.027).
Tablo 4. Hastaların demografik ve klinik özellikleri
Dipper Non-Dipper p Yaş 51.63 ±12.68 54.07±8.17 0.381 Cinsiyet Erkek (n, %) 16 53.3 21 70.0 0.184 Kadın (n, %) 14 46.7 9 30.0 VKİ 23.79±2.81 25.47±2.92 0.027 Sigara (n, %) 14 46.7 18 60.0 0.301 Alkol (n, %) 11 36.7 8 26.7 0.405
Tablo 5’de hastalara ait ek hastalık ve ilaç kullanım özellikleri yeralmaktadır. Dipper ve non-dipper grupta hastaların hiperlipidemi, DM varlığı açısından anlamlı fark bulunmamaktadır (p=0.895 ve p=0.448). Dipper hasta grubunda hastaların 10’u (%33.3) ARB, 11’i (36.7) ACE-İ, 9’u (%30) kalsiyum kanal blokörü, 12’si (%40) beta blokör kullanmaktaydı. Non-dipper hasta grubunda hastaların 10’u (%33.3) ARB, 10’u (%33.3) ACE-İ, 13’ü (%43.3) kalsiyum kanal blokörü, 12’si (%40) beta blokör kullanmaktaydı. Her iki grupta antihipertansif ilaç kullanımı açısından istatistiksel anlamlı fark yoktu.
Tablo 6’da hastaların labaratuvar ve ekokardiyografik bulguları yer almaktadır. Dipper ve non-dipper olan hastaların high density lipoprotein (HDL),low density lipoprotein (LDL), açlık kan şekeri (AKŞ), trigliserid (TG), total kolesterol, üre, kreatinin, hemoglobin, beyaz küre, trombosit, ejeksiyon fraksiyonu (EF %) değerleri arasında istatistiksel anlamlı fark yoktu (p>0.05).
Tablo 5. Hastaların ek hastalık ve ilaç kullanım özellikleri
Dipper Non-Dipper p n % n % Hiperlipidemi 13 43.3 14 46.7 0.895 DM 3 10.0 5 16.7 0.448 ARB 10 33.3 10 33.3 1 Beta-Bloker 12 40.0 12 40.0 1 ACE-İ 11 36.7 10 33.3 0.737 Ca Kanal Bloker 9 30.0 13 43.3 0.234
DM: Diabetes mellitus, ACE-İ: Angiotensin Converting Enzyme inhibtörü, ARB: Anjiyotensin reseptör
blokörü, Ca: Calsiyum, n: sayı
Tablo 6. Hastaların labaratuvar ve ekokardiyografik bulguları
Dipper Non-Dipper p HDL 47.23±13.51 48.03±12.91 0.815 LDL 135.55±42.16 131.56±39.67 0.707 AKŞ 93.97±15.89 97.63±14.22 0.350 TG 114.50±59.67 149.83±89.09 0.076 Total Kolesterol 188.00±44.08 182.33±41.47 0.610 Üre 30.45±8.82 33.57±9.44 0.192 Kreatinin 0.81±0.19 0.77±0.18 0.404 Hemoglobin 13.56±1.82 13.70±1.41 0.728 Beyaz Küre 7.34±2.27 7.74±1.60 0.429 Trombosit 241.90±64.05 242.60±58.67 0.965 EF % 66.40±4.10 66.83±3.61 0.666
Tablo 7’de hastaların 24 saatlik tansiyon holter sonuçları görülmektedir. Dipper hasta grubunda dakika nabız sayısı non-dipper grubundan anlamlı olarak daha düşüktü (p=0.001). 24 saatlik tamsiyon holter takibinde genel sistolik ve diyastolik en düşük tansiyon değerleri dipper grupta anlamlı olarak daha düşüktü. Ayrıca gece sistolik en düşük ve en yüksek değeri ile gece diyastolik en düşük ve en yüksek tansiyon değerleri yine dipper grupta anlamlı olarak daha düşük saptandı.
Tablo 7. Hastaların 24 saatlik tansiyon holter sonuçları
Dipper Non-Dipper p
Nabız 66.57±4.92 72.70±4.86 0.001
Genel Sistolik TA en yüksek 152±21.11 155.10±24.04 0.646
Genel Sistolik TA en düşük 92.17±11.70 102.37±18.60 0.014
Genel Diastolik TA en yüksek 97.37±18.69 94.93±18.51 0.614
Genel Diastolik TA en düşük 47.67±10.40 53.20±9.06 0.032
Gündüz Sistolik TA en yüksek 152.27±21.12 149.53±24.08 0.642
Gündüz Sistolik TA en düşük 101.47±16.84 106.07±19.20 0.328
Gündüz Diastolik TA en yüksek 97.27±18.56 89.67±18.29 0.116
Gündüz Diastolik TA en düşük 54.63±12.88 54.67±8.89 0.991
Gece Sistolik TA en yüksek 124.13±17.43 144.03±25.46 0.001
Gece Sistolik TA en düşük 92.77±11.37 107.60±18.95 0.001
Gece Diastolik TA en yüksek 73.03±10.98 85.27±14.39 0.000
Gece Diastolik TA en düşük 49.77±10.14 57.03±10.64 0.009
Sistolik Kan Basıncı Değişimi % 13.33±4.47 1.32±5.49 0.000
Diyastolik Kan Basıncı Değişimi % 15.57±5.74 2.03±6.03 0.000
Dipper hasta grubunda ortalama nabız değeri 66.57±4.92 iken, non-dipper hasta grubunda ortalama nabız değeri 72.70±4.86 olarak saptandı (Şekil 4).
Şekil 4. Dipper ve non-dipper hasta gruplarının dakika nabız sayısının sayısal karşılaştırılması
Tablo 8’de dipper ve non-dipper hasta gruplarında her üç koroner arter için ve ortalama TIMI frame skoru görülmektedir. Dipper grupta RCA TIMI frame skoru anlamlı olarak non-dipper gruptan daha düşüktü (16.83±3.70; 21.63±3.44 p<0.001). Dipper grupta Cx TIMI frame skoru anlamlı olarak non-dipper gruptan daha düşüktü (21.28±3.52; 25.65±3.61 p<0.001). Dipper grupta LAD TIMI frame skoru anlamlı olarak non-dipper gruptan daha düşüktü (34.20±2.80; 37.05±3.30 p=0.001). Dipper grupta LAD düzeltilmiş TIMI frame skoru anlamlı olarak non-dipper gruptan daha düşüktü (20.05±1.63; 21.74±1.95 p=0.001). Dipper grupta ortalama TIMI frame skoru anlamlı olarak non-dipper gruptan daha düşüktü (19.31±2.31; 22.94±2.61 p<0.001).
Tablo 8. Dipper ve non-dipper hasta gruplarında her üç koroner arter için ve ortalama TIMI frame skoru görülmektedir
Dipper Non-Dipper p
RCA TIMI Frame
Skoru 16.83±3.70 21.63±3.44 <0.001
Cx TIMI Frame
Skoru 21.28±3.52 25.65±3.61 <0.001
LAD TIMI Frame
Skoru 34.20±2.80 37.05±3.30 0.001
LAD Düzeltilmiş
TIMI Frame Skoru 20.05±1.63 21.74±1.95 0.001
Ortalama TIMI
Frame Skoru 19.31±2.31 22.94±2.61 <0.001
TARTIŞMA
Arteryal kan basıncı gün içinde sirkadiyen ritim gösterir. Fizyolojik olarak bir insanda gece kan basıncı gündüz kan basıncı değelerine göre %10’dan fazla bir düşme gösterir ve dipper hipertansiyon olarak adlandırılır. Gece kan basınıcı gündüz değerinin %10’undan az bir şekilde düşme gösterirse non-dipper hipertansiyon olarak adlandırılır (48). Kan basıncı gece düşenler ve düşmeyenler diye bir sınıflandırma yapmanın gereği iki grup arasında kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin farklı bulunmasından kaynaklanmıştır. Non–dipper kan basıncına sahip olanlarda daha sık son organ hasarı (ventriküler hipertrofi, mikroalbuminüri, azalmış arteriyal kompliyans gibi) ile kardiyovasküler morbidite ve mortalite bulunmuştur (49-53). Koroner kan akımının ölçülmesinde standart bir indeks oluşturmak amacıyla ilk defa Gibson ve ark. (10) tarafından TIMI frame skoru veya diğer adı ile TIMI kare sayısı yöntemini TIMI–4 çalışmasının anjiyografik görüntülerini inceleyerek basit, verimli, objektif ve kantitatif bir ölçüm tekniği olarak ortaya koymuşlardır. TIMI kare sayısı koroner anjiografide opak madde verildikten sonra koroner arterin ostiumu ile distaline kadarki olan seviyenin boyandığı süre içindeki sineanjiyografik karelerin sayısı toplamına denir. Yüksek TIMI frame skoru koroner yavaş akım ve endotelyal disfonksiyonla ilişkilidir. Biz bu çalışmamızda kororner anjiografisi normal olan dipper ve non-dipper hipertansif hasta gruplarında TIMI frame skorunu karşılaştırdık.
Evola ve ark. (54) koroner anjiografisi normal olan 80 hipertansif hasta grubu ile 15 normotansif hasta grubunun TIMI frame sayısını karşılaştırmış ve hipertansif grupta anlamlı olarak TIMI frame skorunu daha yüksek bulmuşlardır. Yine bu çalışmada hipertansiyonu olup miyokard perfüzyon sintigrafisi negatif ve pozitif olan gruplar karşılaştırıldığında sintigrafisi
dayanarak TIMI frame skoru yüksek grupta koroner arter akımında ve miyokard perfüzyonunda daha çok bozulmanın olduğunu öngörmüşler ve miyokard perfüzyon sintigrafisini koroner mikrosirkülasyonun erken dönem değişikliklerini tanımlamada diyagnostik bir non invaziv test olarak kullanılabileceğini belirtmişlerdir. Biz de yaptığımız çalışmada non-dipper hipertansif hasta grubunda TIMI frame skorunu her üç koroner arterde de dipper hipertansif hasta grubuna göre anlamlı olarak daha yüksek bulduk. Pekdemir ve ark. (55) küçük damar hastalığının önemini belirten çalışmalarında, koroner anatomiyi intravasküler ultrasonografi (IVUS) yöntemini kullanarak, epikardiyal direnç ölçümünü fraksiyonel akım rezervi (FFR) yöntemini kullanarak yavaş koroner akımı olan hastalarda epikardiyal koroner arterlerdeki rezistans artışının erken diffüz ateroskleroz gelişiminde rol oynayabileceğini göstermiştir. Xia ve ark. (56) yavaş koroner akımı bulunan hasta grubunda serum ürik asit, trombosit sayısı, yüksek senstiviteli C-reaktif protein (CRP) düzeyi ile 2 saatlik açlık glukoz seviyesini kontrol grubuna göre daha yüksek bulmuşlardır. Özellikle yüksek ürik asit düzeyinin kardiyovasküler risk faktörü olduğu son yapılan epidemiyolojik ve deneysel çalışmalarda gösterilmiştir (57,58).
Birçok güçlü kanıt hipertansif hastalarda brakiyal (59-61), koroner (62), renal (63) ve küçük arterlerdeki (64) NO salınımındaki azalmaya bağlı endotelyum bağımlı vazodilatasyondaki bozulmanın kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalarda risk faktörü olduğunu göstermiştir. Higashi ve ark. (65) 20 non-dipper hasta grubu ile 20 dipper hasta grununu endotel disfonksiyonu yönünden karşılaştırmışlar. Endotel disfonksiyon göstergesi olarakta 24 saat idrarda azalmış nitrik oksit son ürünü olan nitrit/nitrat ve siklik guanise monofasfat olarak belirlemişlerdir. Sonuç olarak non-dipper hasta grubunda 24 saatlik idrarda nitrit/nitrat ve siklik guanise monofasfat istatistiksel anlamlı olarak daha düşük seviyede bulmuşlar. TIMI frame skorunun endotel disfonksiyonun bir göstergesi olarak kabul edildiğini düşünüldüğünde yaptığımız çalışmada non-dipper hasta grubunda her üç koroner arter için TIMI frame skorunun daha yüksek olması Higashi ve ark. (65) yaptığı çalışmayı destekler niteliktedir.
Turhan ve ark. (66) 42 metabolik sendromu olan hasta grubu ile 42 metabolik sendromu olmayan kontrol grubunun koroner kan akımını TIMI frame skoru ile karşılaştırmışlar. Sonuç olarak bel çevresi, vucüt kitle indeksi ve trigliserid seviyesi yüksek olanlarda TIMI frame skorunu istatistiksel anlamlı olarak daha yüksek bulmuşlardır. Yapılan bu çalışmada serbest yağ asitlerinin indirekt olarak endotelin-1 gibi vazokonstriktör
endotelyal disfonksiyona neden olabileceğini belirtmişlerdir. Biz de yaptığımız çalışmada non-dipper hipertansif hasta grubunda vücut kitle indeksini dipper hipertansif hasta grubuna göre istatistiksel anlamlı olarak daha yüksek bulduk.
Ersoylu ve ark. (67) 44 dipper hipertansif hasta grubu ile 34 non-dipper hipertansif hasta grubunu sol ventrikül diyastolik disfonksiyonu ve aritmi sıklığı yönünden karşılaştırmışlar, sonuç olarak non-dipper hasta grubunda sol ventrikül diyastolik disfonksiyonu, sol ventrikül hipertrofisini ve aritmi sıklığını istatistiksel anlamlı olarak daha yüksek bulmuşlardır. Diyastolik fonksiyon, gevşemenin aktif enerji tüketim süreci, doku sertliği atriyum kontraksiyonu ve ventrikül ile perikard arasındaki etkileşim gibi birçok belirleyeni olan karmaşık bir olaydır. İnsan vücudunda kompansatuvar bir mekanizma olarak, kan basıncının gece düşmesi kalbin basınç yükünü (afterload) azaltmaktadır. Non-dipper hipertansiyonlu hastaların bu kompansatuvar mekanizmadan gece boyunca yoksun kalmaları sonucu, sol ventrikül daha uzun süre basınç yüküne maruz kaldığından, bu hastalarda sol ventrikül hipertrofisi ve sol ventrikül diyastolik disfonksiyonuna daha sık rastlanabileceğini belirtmişlerdir. Non-dipper hipertansiyonlu hastalarda gün boyunca toplam atriyal ve ventriküler erken atımların, dipper hipertansif hastalara göre daha fazla olduğu saptanmıştır. Bu grup hastalarda sol ventrikül hipertrofisi ve sol atriyum çapının arttığı ve bu durumun ventriküler ve supraventriküler aritmi ile ilişkili olduğu belirtilmiştir. Kan basıncının 24 saat boyunca yüksek seyretmesinin ventriküler aritmi kompleksi ve sıklığı için bağımsız bir öngördürücü olduğu belirtilmiştir (68,69). Bir başka çalışmada non-dipper hipertansiyonun aritmojenik substrata neden olmadığı, sadece atriyum volüm artışı ve supraventriküler aktivite ve uzamış atrium aktivasyonu ile ilişkili olduğu belirtilmiştir. Biz yaptığımız çalışmada non-dipper hipertansif hasta grubunda 24 saatlik ortalama kalp hızını non-dipper hipertansif hasta grubuna göre anlamlı olarak daha yüksek bulduk.
Şen ve ark. (70) yavaş koroner kan akımı olan 90 hasta ile koroner arter hastalığı olan 88 hastanın gama glutamil transferaz aktivitesini 86 hastadan oluşan kontrol grubu ile karşılaştırmış ve sonuçta yavaş koroner akım ve koroner arter hastalığı olan grubunda istatistiksel anlamlı olarak gama glutamil transferaz düzeyleri daha yüksek bulunmuş. Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDİA) çalışmasında serum gama glutamil transferaz düzeyi CRP, ürik asit, fibrinojen gibi oksidatif stres belirleyiciler ile güçlü bir korelasyonu olduğu gösterilmiştir. Bu bağlamda miyokard enfarktüs öyküsü bulunan ve dökümente koroner arter hastalığı olan hastalarda serum gama glutamil transferaz düzeyi mortalite ve ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü için bağımsız prediktif değeri olduğunu
göstermiştir (71). Arı ve ark. (72) endotel disfonksiyonun ve enflamasyonun yavaş koroner akıma olan etkilerini araştırmak için anjiyografide üç koroner arterinde de yavaş koroner akım dışında patoloji bulunmayan 26 hasta (grup 1, 13 kadın, 13 erkek; ortalama yaş 58.8) ve koroner akımı normal olan 25 hasta (grup 2, 14 kadın, 11 erkek; ortalama yaş 62.7) karşılaştırılmış. Koroner akımı TIMI frame skoru ile hesaplamışlar. Endotel fonksiyonları, her iki grupta plazma asimetrik dimetilarginin (ADMA) düzeyleri, brakiyal arter endotel bağımlı akıma dayalı dilatasyon (FMD) ve nitrogliserin ile oluşturulan endotel bağımsız dilatasyon (NMD) ile değerlendirmişler. Enflamasyonu değerlendirmek için yüksek duyarlıklı C-reaktif protein (hs-CRP) düzeylerini ölçmüşler. Çalışma sonunda Grup 1’de ortalama FMD değeri anlamlı derecede düşük (%6.6±1.6 ve %11.2±1.6, p<0.001), ADMA düzeyi ise anlamlı derecede yüksek (0.8±0.2 μmol/l ve 0.5±0.1 μmol/l, p=0.002) bulunurken, NMD ve hs-CRP düzeyi açısından iki grup arasında anlamlı fark saptanmamış (p>0.05). Plazma ADMA düzeyi ile koroner TIMI frame skoru arasında anlamlı pozitif ilişki (RCA: r=0.50, p=0.001; cLAD: r=0.46, p=0.004; Cx: r=0.32, p=0.04), FMD değerleri ile TIMI frame skoru arasında anlamlı negatif ilişki saptanmış (cLAD: r=-0.68, p=0.0003; Cx: r=-0.54, p=0.0004; RCA: r=-0.46, p=0.004); hs-CRP düzeyi ise TIMI frame skoru ile anlamlı ilişki göstermemiş. Çok değişkenli analizde, sadece ADMA (p=0.009) ve FMD (p=0.02) parametreler yavaş koroner akımın varlığını göstermede anlamlı bulunmuş. Bu çalışmanın verileri ışığında enflamasyondan ziyade, artmış ADMA düzeyleri ve bozulmuş FMD değerleri ile belirlenen endotel disfonksiyonunun yavaş koroner akım etyopatogenezinde rol oynadığını göstermişlerdir.
Agorasti ve ark. (73) non-dipper hipertansif hastalarda hemostatik ve trombosit aktivasyon göstergelerindeki değişimi incelemişlerdir. Çalışmaya 37 dipper hasta ile 34 non-dipper hasta alınmış. Sonuç olarak plazma faktör VIII ve IX, fibrinojen, protrombin fragment 1-2, protein C, plasmin-alpha-2-antiplasmin kompleksi ve D-dimer düzeyleri non dipper grupta belirgin olarak daha yüksek bulunmuş. Büyük prospektif çalışmalarda Multinational Monitoring of Trends and Determinants in Cardiovascular Disease (MONICA) Optional Haemostasis (74), The AtheroGene (75), The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries in Acute Coronary Syndromes (GUSTO IIb) (76), British Regional Heart (77) ve The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) (78-82) hemostatik göstergelerin iskemik kalp hastalığı, iskemik inme ve kardiyovasküler mortalitede prediktif değerinin olduğunu göstermiştir.
hipertansif hasta grubunda her üç koroner arter için TIMI frame skorunu ve ortalama TIMI frame skorunu dipper hipertansif hasta grubuna göre daha yüksek bulduk. Bu da bize non-dipper hipertansif hastalarda mikrovasküler yataktaki değişimleri ve endotel disfonksiyonunu basit, verimli, objektif ve koroner yavaş akımın bir göstergesi olan TIMI frame skoru ile de destekliyebileceğimizi göstermiştir.
SONUÇLAR
Trakya Üniversitesi, Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı’nda yapılan çalışmanızın amacı, koroner anjiografisi normal olan dipper hipertansif hasta grubu ile non-dipper hipertansif hasta grubunun TIMI frame skorunu karşılaştırmaktı. Çalışmamızın sonucunda:
1. Non-dipper hipertansif hasta grubunda her üç koroner arterde TIMI frame skorunu ve ortalama TIMI frame skorunu dipper hipertansif hasta grubuna göre anlamlı olarak daha yüksek bulduk.
2. Non-dipper hipertansif hasta grubunda vücut kitle indeksini dipper hipertansif hasta grubuna göre anlamlı olarak daha yüksek bulduk.
3. 24 saatlik ortalama kalp hızı non-dipper hipertansif hasta grubunda dipper hipertansif hasta grubuna göre anlamlı olarak daha yüksekti.
4. 24 saatlik kan basıncı takibinde non-dipper hipertansif grupta genel sistolik en düşük, genel diyastolik en düşük, gece sistolik en yüksek, gece sistolik en düşük, gece diyastolik en yüksek, gece diyastolik en düşük tansiyon değerlerinin dipper gruba göre anlamlı olarak daha yüksek olduğunu bulduk.
Bu çalışmamızda endotel disfonksiyonun ve koroner yavaş akımın bir göstergesi olan TIMI frame skorunun, non-dipper hipertansif hastalarda mikrovasküler düzeydeki değişimleri indirek olarak saptamada basit, verimli, objektif, tekrarlanabilir bir yöntem olarak kullanılabileceğini gördük.
ÖZET
Koroner kan akımının ölçülmesinde standart bir indeks oluşturmak amacıyla ilk defa Gibson tarafından TIMI frame skoru tarif edilmiştir. Gibson TIMI–4 çalışmasının anjiyografik görüntülerini inceleyerek basit, verimli, objektif ve kantitatif bir ölçüm tekniği olan bu yöntemi ortaya koymuştur. Yüksek TIMI frame skoru endotelyal disfonksiyon ve koroner yavaş akımla ilişkilidir. Arteryal kan basıncı sirkadiyan ritim gösterir. Normalde gece kan basıncında %10’dan fazla düşüş beklenir ve dipper hipertansiyon olarak bilinir, %10’dan az düşüş non-dipper hipertansiyon olarak bilinir. Yaptığımız bu çalışmada koroner anjiografisi normal olan non-dipper ve dipper hasta gruplarında TIMI frame skoronu karşılaştırdık.
Çalışmamızın sonucunda dipper hipertansif hasta grubunda her üç koroner arterdeki TIMI frame skoru ve ortalama TIMI frame skoru non-dipper hipertansif hasta grubuna göre anlamlı olarak daha düşüktü. (Sağ koroner arter TIMI frame skoru: 16.83±3.70; 21.63±3.44 p<0.001; sirkumfleks arter TIMI frame skoru: 21.28±3.52; 25.65±3.61 p<0.001; sol ön inen arter TIMI frame skoru: 34.20±2.80; 37.05±3.30 p=0.001; düzeltilmiş sol ön inen arter TIMI frame skoru: 20.05±1.63; 21.74±1.95 p=0.001; ortalama TIMI frame skoru: 19.31±2.3; 22.94±2.61 p<0.001). Dipper hasta grubununda vücut kitle indeksi 23.79±2.81, non-dipper grupta vücut kitle indeksi 25.47±2.92 idi. Non-dipper grupta vücut kitle indeksi dipper gruba göre anlamlı olarak daha yüksekti (p=0.027). Dipper hasta grubunda ortalama nabız değeri 66.57±4.92 iken, non-dipper hasta grubunda ortalama nabız değeri 72.70±4.86 olarak saptandı. Dipper hasta grubunda dakika nabız sayısı non-dipper grubundan anlamlı olarak daha düşüktü (p=0.001).
Dipper ve non-dipper hipertansif hasta grubunun TIMI frame skorunu ilk kez karşılaştıran bu çalışmada, endotel disfonksiyonun ve koroner yavaş akımın bir göstergesi olan TIMI frame skorunu, kardiyovasküler mortalitenin daha fazla olduğu bilenen non-dipper hipertansif hasta grubunda beklenildiği gibi daha yüksek bulduk.
COMPARISON OF TIMI FRAME SCORE IN DIPPER AND
NON-DIPPER HYPERTENSIVE PATIENT GROUPS WİTH NORMAL
CORONARY ANGIOGRAPHY
SUMMARY
In order to generate a standart index for calculating coronary blood flow, TIMI frame score was describe for he first time by Gibson. As invastigating angiographic images of TIMI-4 trial, Gibson composed a simple, objective, efficient and quantitative mesaurement techniqe. High TIMI frame score is correlated with endothelial dysfunction and coranary slow flow. Blood pressure displays a circadian rhythm. Normally blood pressure is expected to decrease more than 10 percent this is known as dipper hypertension, decrease less than 10 percent is known as non-dipper hypertension. We compared TIMI frame scores of non-dipper and dipper patients with normal coronary angiography in this trial.
As a consequence of our trial, at the dipper hypertension group, TIMI frame score and mean TIMI frame score of all three coronary arteries were lesser significantly when compared with the non-dipper patient group. (Right coronary artery TIMI frame score: 16.83±3.70 vs. 21.63±3.44 p<0.001; circumflex artery TIMI frame score: 21.28±3.52 vs. 25.65±3.61 p<0.001; left anterior descending artery TIMI frame score: 34.20±2.80 vs. 37.05±3.30 p=0.001 ; corrected left anterior descending artery frame score: 34.20±2.80 vs. 37.05±3.30 p=0.001; mean TIMI frame score: 19.31±2.3 vs. 22.94±2.61 p<0.001). At the dipper patient group body mass index was 23.79±2.81 and was 25.47±2.92 at the non-dipper group. At the non-dipper group body mass index was significantly higher than dipper group (p=0.027).
While mean pulse rate was 66.57±4.92 at the dipper group was 72.70±4.86 at the non-dipper patient group. Pulse rate per minute at the dipper patient group was significantly lesser than the non-dipper group (p=0.001).
This is the first trial comparing the TIMI frame scores of dipper and non-dipper hypertension groups in this trial, as an indicator of endotelial dysfunction and coronary slow flow TIMI frame score was higher as were expected for non-dipper hypertensive patients that were known to have higher risks for cardiovascular mortality.
KAYNAKLAR
1. Vasan RS, Larson MG, Leip EP, Evans JC, O’Donnell CJ, Kannel WB et al. Impact of high-normal blood pressure on the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med 2001; 345:1291-97.
2. Thomas F, Bean K, Guize L, Quentzel S, Argyriadis P, Benetos A. Combined effects of systolic blood pressure and serum cholesterol on cardiovascular mortality in young (55 years) men and women. Eur Heart J 2002;23:528-35.
3. Millar-Craig MW, Bishop CN, Raftery EB. Circadian variation of blood-pressure. Lancet 1978;1:795-7.
4. Pickering TG. The clinical significance of diurnal blood pressure variations: dippers and nondippers. Circulation 1990;81:700-2.
5. Seo WS, Oh HS. The circadian rhythms of blood pressure and heart rate in the hypertensive subjects: dippers and non-dippers. Yonsei Med J 2002;43:320-8.
6. Fujii T, Uzu T, Nishimura M, Takeji M, Kuroda S, Nakamura S et al. Circadian rhythm of natriuresis is disturbed in nondipper type of essential hypertension. Am J Kidney Dis 1999;33:29-35.
7. Kurpesa M, Trzos E, Drozdz J, Bednarkiewicz Z, Krzeminska-Pakula M. Myocardial ischemia and autonomic activity in dippers and non-dippers with coronary artery disease: assessment of normotensive and hypertensive patients. Int J Cardiol 2002;83:133-42. 8. Kobrin I, Oigman W, Kumar A, Ventura HO, Messerli FH, Frohlich ED, Dunn FG.
Diurnal variation of blood pressure in elderly patients with essential hypertension. J Am Geriatr Soc 1984;2:896-9.
9. Shimada K, Kawamoto A, Matsubayashi K, Nishinaga A, Kimura S, Ozawa T. Diurnal blood pressure variations and silent cerebrovasculer damage in elderly patients with hypertension. J Hypertens 1992;10:875-8.
10. Gibson CM, Cannon CP, Daley WL, Dodge JT Jr, Alexander B Jr, Marble SJ et al. TIMI frame count: a quantitative method of assessing coronary artery flow. Circulation 1996;93:879–88.
11. Kannel WB. Blood pressure as a cardiovascular risk factor: Prevention and treatment. JAMA 1996;275:1571-6.
12. National High Blood Pressure Education Program working group report on primary prevention of hypertension. Arch Intern Med 1993:153-86.
13. Lewington S, Clarke R, Collin SR. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: A meta analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Prospective studies collaboration. Lancet 2002;360:1903-13.
14. World Health Report 2002: Reducing risks, promoting healthy life. Genova, Switzerland: World Health Organization-2002.
15. Onat A, Şensoy V, Tokgözoğlu L. Türk Erişkinlerde Kalp Sağlığı 2005, Türk Kardiyoloji Derneği, Yenilik Basımevi, İstanbul. 2005.
16. Chobanian AV, Bakris GL, Rochella EJ. Seventh report of the joint national committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure. Hypertension 2003;42:1206-52.
17. Altun B, Arici M, Nergizoğlu G, Derici U, Karatan O, Turgan C et al. For the turkish society of hypertension and renal diseases. Prevalance, awareness, treatment and control of hypertension in Turkey (the PatenT study) in 2003. J Hypertens 2005;23:1817-23. 18. Kannel WB. Risk stratification in hypertension: New insights from the Framingham
study. Am J Hypertens 2000;13:3-10.
19. Kuller LH, Shemanski L, Psaty BM, Borhani NO, Gardin J, Haan MN et al. Subclinical disease as an independent risk factor for cardiovascular disease. Circulation 1995;92:720-6.
20. Black HR, Kuller LH, O'Rourke MF, Weber MA, Alderman MH, Benetos A et al. The first report of the systolic and pulse pressure working group on systolic and pulse pressure. J Hypertens 1999;17:3-14.
21. Laurent S, Cockcroft J, Van Bortel L, Boutouyrie P, Giannattasio C, Hayoz D et al. On behalf of the European network for non invasive investigation of large arteries. Expert consensus document on arterial stiffness: Methodalogical issues and clinical applications. Eur Heart Journal 2006;27:2588-605.
22. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G et al. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: the task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007;25:1105-87.
24. Kaplan NM. Clinical Hypertension. 7th ed. Baltimore, Willams&Wilkins, 1998.
25. Iliadou A, Lichtenstein P, Morgenstern R, Forsberg L, Svensson R, de Faire U et al. Repeated blood pressure measurments in a sample of Swedish twins: Heritabilities and associatons with polymorphisms in the reninanjiotensin–aldosterone system. J Hypertens 2002;20:1543-50.
26. Luft FC. Molecular genetics of human hypertension. J Hypertension 1998;16:1871. 27. Brenner MB, Chertow GM. Congenital oligonephropathy and the ethiology of adult
hypertension and progressive renal injury. Am J Kidney Disease 1994;23:171-5.
28. Uzu T, Fujii T, Nishimura M, Kuroda S, Nakamura S, Inenaga T et al. Determinants of circadian blood pressure rhythm in essential hypertension. Am J Hypertens 1999;12:35. 29. Forte P, Copland M, Smith LM, Milne E, Sutherland J, Benjamin N. Basal nitric oxide
synthesis in essential hypertension. Lancet 1997;349:837-42.
30. Cardillo C, Kilcoyne CM, Waclawiw M, Cannon RO 3rd, Panza JA. Role of endothelin in the increased vascular tone of patients with essential hypertension. Hypertension 1999;33:753.
31. White M, Fourney A, Mikes E, Leenen FH. Effects of age and hypertension on cardiac responses to the alfa-1 agonist phenylephrine in humans. Am J Hypertens 1999;12:151. 32. Reeves RA, Shapiro AP, Thompson ME, Johnsen AM. Loss of nocturnal decline in blood
pressure after cardiac transplantation. Circulation 1986;73:401.
33. Brunner HR, Sealey JE, Laragh JH. Renin subgrubs in essential hypertension. Further analysis of their pathophysiological and epidemiological characteristics. Circ Res 1973;32:99-105.
34. Sealey JE, Blumenfeld JD, Bell GM, Pecker MS, Sommers SC, Laragh JH. On the renal basis for essential hypertension: nephron heterogenity with discordant renin secretion and sodium excretion causing a hypertensive vasoconstiction–volume relationship. J Hypertens 1988;6:763-77.
35. Ferrannini E, Natali A, Capaldo B, Lehtovirta M, Jacob S, Yki-Jarvinen H. Insulin resistance, hyperinsulinemia and blood pressure. Hypertension 1997;30:1144-9.
36. Sega R, Facchetti R, Bombelli M, Cesana G, Corrao G, Grassi G et al. Prognostic value of ambulatory and home blood pressure compared with office blood pressure in the general population: follow up results from the PAMELA study. Circulation 2005; 111:1777-83.
37. Dahlof B, Stenkula S, Hannson L. Hypertensive retinal vascular changes: Relationship to LV hypertrophy and arteriolar changes before and after treatment. Blood Pres. 1992;1:35. 38. Gimelli A, Schneider-Eicke J, Neglia D, Sambuceti G, Giorgetti A, Bigalli G et al.
Homogeneously reduced versus regionally impaired myocardial blood flow in hypertensive patients: Two different patterns of myocardial perfusion assoociated with
