Son yıllardaki raporlar, sentetik olarak üretilen gıda katkı maddeleri, gıda boyaları, kozmetikler ve farmasötik bileşikler gibi birçok kimyasalın canlılarda gelişim ve üreme fonksiyonlarında bozukluklar meydana getirebileceğini ortaya koymaktadır.
Farmasötik bileşikler, özellikle ilaç ve etken maddeleri kapsar ve birçok hastalığın tedavisinde yaygın olarak kullanılır.
Seçici serotonin gerialım inhibitörleri bu etken maddelerin en bilinenleri arasındadır. Bu maddelerin metabolizma üzerine olası etkilerini tespit etmek için yapılan çalışmalar özellikle insanlarda hastaların gözlenmesi ve fare, rat gibi memeliler üzerine yoğunlaşmıştır. Örneğin, bu maddelerin insanlardaki etkisi, bu maddeyi kullanmış veya maruz kalmış kişilerin kanları veya çeşitli dokularından alınan örnekler incelenerek belirlenmektedir. Ancak bu maddelerin varsa zararlı etkileri bu hastalarda başlamış olacaktır. Bu etken maddelerin deneylere daha kısa zamanda ve daha kolay cevap verebilen omurgasız canlılar üzerine etki mekanizmaları son zamanlarda çalışılmaya başlamıştır. Bu çalışmalar özellikle sucul omurgasızlar üzerine yoğunlaşmıştır. Bunun sebebi, son yıllarda özellikle evsel atıkların sucul ortama kontrolsüz yayılımıyla, bu maddelerin sucul ortamlarda önemli konsantrasyonlarda artması olarak açıklanabilir [81]. Ancak sucul omurgasızlar, omurgasız gruplarının tamamını temsil etme konusunda yetersiz olabilir [9]. Oysa ki, bu çalışmada kullandığımız Drosophila melanogaster karasal bir omurgasız olmasının yanı sıra, genetik, fizyolojik ve nörobiyolojik açıdan insanlara olan benzerliği sebebiyle önem taşımaktadır.
Bu çalışmada, 1990’lı yılların başından itibaren kullanımı giderek artan seçici serotonin gerialım inhibitörleri sertralin, fluoksetin ve sitalopramın Drosophila melanogaster yabanıl tip Canton-S soyunun gelişim ve üreme fonksiyonları üzerine etkileri, larvadan pupaya, pupadan ergine geçiş yüzdesi ve süresi, yavru döl sayısı, eşey oranı ve yumurta verimi gibi özellikler incelenerek araştırılmıştır.
Deneylerde, Drosophila melanogaster yabanıl tip Canton-S soyunun gelişim ve üreme fonksiyonlarını etkileyebilecek iç ve dış etkenler sabit tutulmuştur.
Bulguların analizine başlamadan önce, sükroz kontrol ve dimetil sülfoksit (DMSO) kontrol grupları arasında anlamlı bir fark bulunmamasına dikkat edilmiş ve yorumlamalar buna göre yapılmıştır. Sonuçta elde edilen bilgiler ışığında,
65
uygulanan maddelerin bulguları arasındaki farklılıkların bu maddelerin etkisi sonucu ortaya çıktığı yorumu getirilebilir.
Sertralin, uygulama konsantrasyonlarının hiçbirinde larvadan pupaya ve pupadan ergine geçiş yüzdeleri ve pupadan ergine geçiş süreleri üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir farka neden olmazken, sadece 0.3 mg/mL sertralin uygulamasının, larvadan pupaya gelişim sürelerinde anlamlı bir uzamaya, yani gelişimsel bir gecikmeye sebep olduğu saptanmıştır.
Yapılan araştırmalar sonucunda sertralinin omurgasızların gelişim parametreleri üzerine olumsuz etkileri olabileceği saptanmıştır. Örneğin, sertralinin sucul omurgasızlar üzerine gelişimsel etkilerinin araştırıldığı bir çalışmada, uygulanan sertralin konsantrasyonlarındaki kademeli artışın Daphnia magna'da yavru döl sayısında azalmaya, Pseudokirchneriella subcapitata’da gelişimsel gecikmeye ve Oncorhynchus mykiss’de mortaliteye neden olduğu belirlenmiştir [82]. Bizim çalışmamızda sertralinin sadece 0.3 mg/mL dozda D. melanogaster’in larval gelişimini geciktirdiği gözlendi. Larval gelişimdeki gecikmeler imajinal diskleri etkileyebilir ve birçok morfolojik ve fizyolojik bozukluğa neden olabilir.
Fluoksetin uygulaması, D. melanogaster’de larvadan pupaya ve pupadan ergine gelişim yüzdeleri üzerinde anlamlı bir etkiye sebep olmazken, 0.003 mg/mL ve 0.3 mg/mL fluoksetin uygulaması, larvadan pupaya ve pupadan ergine gelişim sürelerinin anlamlı ölçüde uzamasına neden olmuştur.
Tatlısu midyesi olan Elliptio complanata ile yapılan bir çalışmada, fluoksetin uygulanan dişilerden gelişen larvalarda yaşayabilirliğin önemli miktarda azaldığı, erkeklerde ise zamansız sperm demeti (spermazeugmata) oluşumunu indükleyerek gelişimi olumsuz yönde etkilediği saptanmıştır [83]. Fong [84], sucul omurgasızlar Daphnia magna ve Potamopyrgus antipodarum ile yaptığı benzer bir çalışmada, fluoksetinin 10 µg/L gibi düşük konsantrasyonlarda uygulamalarının bile bu canlıların gelişim süreleri üzerine geciktirici etkileri olduğunu ortaya koymuştur. Buna karşın bir başka çalışmada, fluoksetin uygulanan P. antipodarum erginlerinden gelişen F1 dölünde ise gelişimin hızlandığı rapor edilmiştir [85].
Bizim çalışmamızda, fluoksetinin 0.003 mg/mL ve 0.3 mg/mL uygulama gruplarında larvadan ergine gelişimsel bir gecikme gözlenmesine karşın, 0.03 mg/mL uygulama grubunda anlamlı bir gecikme gözlenmemesi, gözlenen etkinin
66
doza bağlı olmadığını gösterir. Ayrıca, düşük ve yüksek konsantrasyonlardaki fluoksetin uygulamalarının, larvadan ergine gelişim sürelerine yaptığı gecikme etkisinin benzer ölçüde olması da, fluoksetinin etkisinin doza bağlı olmadığını göstermektedir.
D. melanogaster’de larvadan pupaya gelişim süreleri, uygulanan tüm sitalopram konsantrasyonlarından etkilenmiş, pupalaşma sürelerinde kontrol gruplarına göre istatistiksel olarak anlamlı bir uzama meydana gelmiştir. Pupadan ergine gelişim sürelerinde de, 0.004 mg/mL ve 0.4 mg/mL uygulama gruplarında istatistiksel olarak anlamlı bir uzama olduğu saptanmıştır. Larvadan pupaya ve pupadan ergine gelişim süreleri, tüm sitalopram uygulama gruplarında birbirine çok yakın değerlerde bulunmuştur. Sitalopram uygulama grupları arasında, gelişim süreleri açısından anlamlı bir fark bulunmaması, bu etkinin doza bağlı olmadığını gösterir.
Gelişim süresine etkisi gözlenen sitalopramın, larvadan pupaya ve pupadan ergine gelişim yüzdelerinde herhangi bir etkisi gözlenmemiştir.
Son yıllarda yapılan araştırmalar, sucul organizmalar üzerine özellikle fluoksetinin etkilerini belirlemeye yönelik olsa da, çeşitli raporlar çevresel atıklarla bu ortamlara taşınan sitalopram konsantrasyonunun, fluoksetine ve diğer SSRI grubu etken maddelere göre 10 kat fazla olduğunu ortaya koymuştur [86]. Buna rağmen, literatürde omurgasızların gelişim biyolojisine sitalopramın etkilerine yönelik bir çalışmaya rastlanmamıştır.
Sertralin, fluoksetin ve sitalopram maddelerinin hiçbiri D. melanogaster’in günlük ortalama yavru döl sayısında ve yavru döl eşey oranlarında istatistiksel olarak anlamlı bir etkiye neden olmamıştır.
Sertralinin ortalama yavru döl sayısına etkisinin sucul omurgasız Daphnia magna kullanılarak incelendiği bir çalışmada, sadece yüksek konsantrasyonlarda yavru döl sayısında azalma olduğu, düşük konsantrasyonlarda ise istatistiksel olarak anlamlı bir değişimin gözlenmediği rapor edilmiştir [82].
Günlük ortalama yumurta verimine etkiler incelendiğinde, sertralinin 0.03 mg/mL ve 0.3 mg/mL uygulama gruplarında, fluoksetinin 0.03 mg/mL uygulama grubunda yumurta veriminde anlamlı bir artışa neden olduğu belirlenmiştir. Sitalopramın ortalama günlük yumurta verimine istatistiksel olarak anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir.
67
Fluoksetinin omurgasızlarda yumurta verimine etkilerinin tatlısu salyangozları kullanılarak incelendiği bir çalışmada, Potamopyrgus antipodarum’da 100 µg/L fluoksetin uygulamasının yumurta verimini azalttığı, 3.7 µg/L ve 11.1 µg/L uygulama gruplarında ise arttırdığı gözlenmiştir [85]. Daha önce Nentwig yaptığı benzer bir çalışmada [87], bu sonucu destekler nitelikte bulgulara ulaşmıştır. Péry ve arkadaşları [88], düşük dozlarda (10 µg/L) fluoksetin uygulamalarının P.
antipodarum’da yumurta verimini arttırıcı etkileri olduğunu saptamışlardır.
Fluoksetinin yumurta verimine etkileri test edilen canlıya ve uygulanan dozlara göre değişiklik göstermekle birlikte, yapılan birçok çalışmada düşük dozlarda uygulandığında yumurta verimini arttırdığı, yüksek dozlarda ise azalttığı saptanmıştır. Fluoksetinin etkilerini araştıran çalışmalarda, Brooks ve arkadaşları [81], 56 µg/L ve 112 µg/L; Henry ve arkadaşları [89], 89 µg/L ve 447 µg/L fluoksetin uygulamalarının deniz kabuklusu Ceriodaphnia dubia’da yumurta verimini azalttığını ortaya koymuşlardır. Flaherty ve Dodson [90] ise, 36 µg/L fluoksetin uygulamasının Daphnia magna’da yumurta verimini arttırdığını belirlemişlerdir. Bir başka tatlısu salyangozu Physella acuta’da ise, 31.25 µg/L ve 62.5 µg/L fluoksetin uygulama gruplarında yumurta veriminin artış gösterdiği, 250 µg/L uygulama gruplarında ise azaldığı saptanmıştır [91]. Bizim deneylerimizde, sertralin ve fluoksetinin yumurta verimine belirlenen etkileri doza bağlı bulunmamıştır.
Aynı konsantrasyonda uygulanan maddeler arasında oluşabilecek etki farklarını araştırmak için, tüm veriler tek yönlü varyans analizi testi ile incelendiğinde, larvadan pupaya gelişim yüzdeleri ve süreleri ile pupadan ergine gelişim süreleri yönünden 0.1 mM uygulama gruplarında maddeler arasında anlamlı herhangi bir fark olmadığı görülmektedir. Buna karşın, 0.1 mM uygulama gruplarında pupadan ergine gelişim yüzdelerinde fluoksetin uygulama grubundaki azalmanın, sertralin ve sitalopram uygulama gruplarına göre istatistiksel olarak anlamlı olduğu görülmüştür.
Günlük ortalama yumurta verimleri incelendiğinde, sitalopramın sertraline göre 0.01 mM uygulama grubunda yumurta verimini anlamlı bir şekilde azalttığı görülmektedir. Sitalopramın 0.1 mM uygulaması da, sertralin ve fluoksetin uygulama gruplarına göre yumurta veriminin anlamlı şekilde azalmasına neden olduğu saptanmıştır. Hem sitalopram, hem de fluoksetinin 1 mM uygulamasının
68
günlük ortalama yumurta verimlerinde, sertralin uygulama grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı bir azalma meydana getirdiği belirlenmiştir. Bu sonuçlara göre üç maddeden sitalopramın, diğer maddelere göre yumurta verimini anlamlı şekilde azalttığı, sertralinin ise herhangi bir etkisinin olmadığı anlaşılmaktadır.
Başarılı bir gelişim ve metamorfoz, birçok enzim, hormon ve bunların etkileşimi ile gerçekleşen kimyasal dengeler sistemine bağlıdır. Birçok omurgasızda olduğu gibi, dipterlerde de gelişim ve üremede meydana gelen değişimlerin büyük bir kısmı endokrin sistemdeki değişimlerden kaynaklanmaktadır. Böcek hormonlarının en geniş sınıfını oluşturan nörohormonlar, ektisteroid hormonların ve juvenil hormonların salgılanmasını düzenleyerek, gelişim ve üremenin birçok aşamasında rol oynarlar [2; 92].
Gelişimde rol oynayan en önemli nörohormonlardan biri olan serotonin (5-HT), sadece nöronlardaki elektriksel iletimi kontrol etmekle kalmaz, bütün organizma üzerinde dolaylı bir etki meydana getirir. Örneğin, ratlarda büyüme hormonunun salınım konsantrasyonlarında serotonin miktarının önemli değişimlere yol açtığı ve bu değişimin canlının tüm büyüme ve gelişim basamaklarını etkilediği belirlenmiştir [63]. İnsanlarda ise bu etki henüz tam olarak açıklanamamıştır. Serotoninin insan büyüme hormonu salınımını stimule ettiğini saptayan çalışmalara [64] karşın, hiçbir etkisi olmadığını iddia eden çalışmalar da vardır [65]. Omurgasızlarda da, örneğin Crustacea’da hiperglisemik hormon salınımının serotonin derişimlerinden etkilendiği saptanmıştır [66].
Böceklerde nöral gelişimin birçok evresinin serotonin derişimlerinden etkilendiği bilinmektedir. Örneğin, serotoninin sineklerde görsel duyarlılığı azalttığı ve bu etkileşimin nöral dokuların gelişimini olumsuz yönde etkilediği saptanmıştır [93].
Omurgasızlarda nöroendokrin sistem serotonine duyarlı olduğu için [94], serotonin seviyesindeki bu değişimler ergin öncesi gelişimi olumsuz etkileyebildiği gibi, bazı spesifik nöron bağlantılarını ve nörohormonları da farklı şekillerde etkileyebilir [95].
Bizim çalışmamızda da uygulanan antidepresan etken maddeleri serotonin seviyesini arttırmış ve buna bağlı olarak gelişimde gecikmeye sebep olduğu düşünülebilir.
69
SSRI grubu antidepresan etken maddelerinin serotonerjik sistem üzerine oluşturduğu etkiler insanlarda, duygudurum regülasyonu, agresyon, anksiyete ve depresyon gibi durumlarda önemli rol oynar. Bu maddeler etkilerini membran serotonin taşıyıcı proteinini (SERT) inhibe ederek oluşturur. Drosophila serotonin taşıyıcı proteininin ise, insan serotonin taşıyıcı proteini ile büyük oranda benzerlik gösterdiği belirtilmiştir [96].
Bu tez çalışmasının sonucuna göre, yaygın antidepresan etken maddeleri sertralin, fluoksetin ve sitalopramın yabanıl tip Drosophila melanogaster Canton-S soyunda, larval sürecin uzamasına neden olarak, gelişim biyolojisi üzerine olumsuz etkileri olduğu söylenebilir. Ancak bu etkilerin uygulanan maddeler sonucu ortaya çıkan toksik bir etki mi yoksa serotonin değişimlerine bağlı hormonal veya fizyolojik bir etkilenme sonucu mu oluştuğu daha kapsamlı moleküler ya da fizyolojik çalışmalar yapılarak ayrıntılı bir şekilde incelenebilir.
Dünya genelinde çok yaygın olarak kullanılan ve özellikle son yıllarda akarsu, göl ve denizler gibi sucul ortamlarda atık madde olarak görülmeye başlayan bu etken maddelerin, birinci elden maruz kalan insanlar başta olmak üzere tüm canlılarda meydana getirebileceği olası zararlı etkileri en aza indirmek için araştırmaların daha da derinleştirilerek sürdürülmesi gerekmektedir.
70
KAYNAKLAR
[1] Klug, W. S., Cummings, M. R., Concepts of genetics, No. Ed. 7, Pearson Education Inc., 2003.
[2] Atlı, E., Bazı Çevresel Östrojenlerin Drosophila melanogaster’de Gelişim Biyolojisi ve Ömür Uzunluğu Üzerine Etkilerinin İncelenmesi, Doktora Tezi, Hacettepe Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü, Ankara, 2010.
[3] Reiter, L. T., Potocki, L., Chien, S., Gribskov, M., Bier, E., A systematic analysis of human disease-associated gene sequences in Drosophila melanogaster, Genome Research, 11(6), 1114-1125, 2001.
[4] Genetik Laboratuvarı Ders Notları, Hacettepe Üniversitesi Biyoloji Bölümü, Ankara, 2012.
[5] Fortini, M. E., Bonini, N. M., Modeling human neurodegenerative diseases in Drosophila: on a wing and a prayer, Trends in Genetics, 16(4), 161-167, 2000.
[6] Bonini, N. M., Drosophila as a genetic approach to human neurodegenerative disease, Parkinsonism & related disorders, 7(3), 171-175, 2001.
[7] Lieberman, J. A., History of the use of antidepressants in primary care, Primary Care Companion to the Journal of Clinical Psychiatry, 5(7), 6-10, 2003.
[8] Hecht, A., Antidepressants and antianxiety drugs (ed: Triggle, D. J.), Infobase Publishing, New York, 2011.
[9] Hutchinson, T. H., Reproductive and developmental effects of endocrine disrupters in invertebrates: in vitro and in vivo approaches, Toxicology Letters, 131(1), 75-81, 2002.
[10] Würgler, F. E., Sobels, F. H., Vogel, E. W., Drosophila as assay system for detecting genetic changes, Handbook of mutagenicity test procedures, Elsevier, Amsterdam, 335-373, 1977.
[11] Özcan P. Ö., Propolisin Antimutajenik Etkilerinin Drosophila melanogaster’de Araştırılması, Yüksek Lisans Tezi, Hacettepe Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü, Ankara, 2011.
[12] Tyler, M. S., Developmental Biology: A Guide for experimental study, 3rd Edition, Sinauer Associates Inc., Massachusetts, 2010.
[13] Ashburner, M., Drosophila: A Laboratory handbook and manual, Cold Spring Harbor Press, New York, 1989.
71
[14] Graf, U., van Schaik, N., Improved high bioactivation cross for the wing somatic mutation and recombination test in Drosophila melanogaster, Mutation Research/Environmental Mutagenesis and Related Subjects, 271(1), 59-67, 1992.
[15] https://bsp.med.harvard.edu/sites/bsp.med.harvard.edu/files/Image/studen t_resources/bgegglay.jpg (Haziran, 2013)
[16] Fulga, T. A., Rørth, P., Invasive cell migration is initiated by guided growth of long cellular extensions, Nature Cell Biology, 4(9), 715-719, 2002.
[17] http://www.neuroscience.cam.ac.uk/uploadedFiles/mfz20_php7k1WsA.jpg (Haziran, 2013)
[18] http://jenny.tfrec.wsu.edu/opm/opmimages/SWDf8.jpg (Haziran, 2013) [19] http://www.exploratorium.edu/imagingstation/gal_media/drosophila/fly_wild
type/fly_wildtype_320.jpg (Temmuz, 2013)
[20] McMillan, I., Fitz-Earle, M., Butler, L., Robson, D. S., Quantitative genetics of fertility II. Lifetime egg production of Drosophila melanogaster-experimental, Genetics, 65(2), 355-369, 1970.
[21] Yeşilada, E., Drosophila melanogaster’in Malatya ve Oregon Soyu, Drosophila virilis ve Drosophila erecta’nın Gelişim Dönemlerinin ve Yumurta Verimlerinin Karşılaştırılması, Yüksek Lisans Tezi, İnönü Üniveristesi Fen Bilimleri Enstitüsü, Malatya, 1988.
[22] Yeşilada E., Genotoxic activity of vinasse and its effect on fecundity and longevity of Drosophila melanogaster, Bulletin of Environmental Contamination and Toxicology, 63(5), 560-566, 1999.
[23] Atlı, E., Ünlü, H., The effects of microwave frequency electromagnetic fields on the development of Drosophila melanogaster, International Journal of Radiation Biology, 82(6), 435-441, 2006.
[24] Bağcı, G., Drosophila’da Ömür Uzunluğu – Sıcaklık Etkileşiminin Araştırılması, Doktora Tezi, Hacettepe Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü, Ankara, 1983.
[25] Economos, A. C., Lints, F. A., Growth rate and life span in Drosophila: I.
Methods and mechanisms of variation of growth rate, Mechanisms of Ageing and Development, 27(1), 1-13, 1984.
[26] Huey, R. B., Wakefield, T., Crill, W. D., Gilchrist, G. W., Within – and between – generation effects of temperature on early fecundity of Drosophila melanogaster, Heredity, 74(2), 216-223, 1995.
72
[27] Nunney, L., Cheung, W., The effect of temperature on body size and fecundity in female Drosophila melanogaster: evidence for adaptive plasticity, Evolution, 1529-1535, 1997.
[28] Hodge, S., The effect of pH and water content of natural resources on the development of Drosophila melanogaster larvae, Drosophila Information Service, 84, 38-43, 2001.
[29] Shingleton, A. W., Frankino, W. A., Flatt, T., Nijhout, H. F., Emlen, D., Size and shape: the developmental regulation of static allometry in insects. BioEssays, 29(6), 536-548, 2007.
[30] Layalle, S., Arquier, N., Léopold, P., The TOR pathway couples nutrition and developmental timing in Drosophila, Developmental cell, 15(4), 568-577, 2008.
[31] Koç, Y., Fotoperiyot ve Besin Çeşidinin Drosophila melanogaster Meigen, 1830 (Diptera: Drosophilidae) in Gelişim Süresi, Ergin Hayat Süresi, Verim ve Eşey Oranına Etkisi, Yüksek Lisans Tezi, Ondokuz Mayıs Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü, Samsun, 1998.
[32] Foley, P. A., Luckinbill, L. S., The Effects of selection for larval behavior on adult life-history features in Drosophila melanogaster, Evolution, 55(12), 2493-2502, 2001.
[33] McIntyre, G. S., Gooding, R. H., Effects of maternal age on larval competitiveness in house flies. Heredity, 85(5), 480-489, 2000.
[34] Chippindale, A. K., Leroi, A. M., Kim, S. B., Rose, M. R., Phenotypic plasticity and selection in Drosophila life‐history evolution: I. Nutrition and the cost of reproduction, Journal of Evolutionary Biology, 6(2), 171-193, 1993.
[35] Giesel, J. T., Genetic correlation structure of life history variables in outbred, wild Drosophila melanogaster: Effects of photoperiod regimen, American Naturalist, 593-603, 1986.
[36] Giesel, J. T., Effects of parental photoperiod on development time and
density sensitivity of progeny in Drosophila
melanogaster, Evolution, 42(6), 1348-1350, 1988.
[37] Atlı, E., Ünlü, H., Developmental and reproductive effects of Bisphenol A (Bpa) in Drosophila Melanogaster, Hacettepe Journal of Biology and Chemistry, 40(1), 61-68, 2012.
[38] Uysal, H., Altun, D., Aşkın, H., Aslan, A., Effects of water extract of Usnea longissima Ach. on some development stages of Drosophila melanogaster, Fresenius Environmental Bulletin, 18(4), 450-455, 2009a.
73
[39] Uysal, H., Altun, D., Aşkın, H., Aslan, A., Effects of water extract of Usnea longissima Ach. on the longevity of Drosophila melanogaster (Diptera:
Drosophilidae), Fresenius Environmental Bulletin, 18(5), 699-703, 2009b.
[40] Weisbrot, D., Lin, H., Ye, L., Blank, M., Goodman, R., Effects of mobile phone radiation on reproduction and development in Drosophila melanogaster, Journal of Cellular Biochemistry, 89(1), 48-55, 2003.
[41] Yeşilada, E., Bozcuk, A. N., Drosophila melanogaster (Oregon ve Malatya soyları) ile D. erecta ve D. virilis’in çeşitli gelişimsel özellikler açısından karşılaştırılması, Turkish Journal of Biology, 15, 114-123, 1991.
[42] Keller Jr., E. C., Mitchell, D. F., Interchromosomal genotypic interactions in Drosophila: II. An analysis of viability characters, Genetics, 49(2), 293-307, 1964.
[43] David, J., Cohet, Y., Fouillet, P., The variability between individuals as a measure of senescence: A study of the number of eggs laid and the percentage of hatched eggs in the case of Drosophila melanogaster, Experimental Gerontology, 10(1), 17-25, 1975.
[44] http://en.wikipedia.org/wiki/Antidepressant (Temmuz, 2013)
[45] Crane, G. E., The psychiatric side-effects of iproniazid, American Journal of Psychiatry, 112(7), 494-501, 1956.
[46] Mitchell, E. S., Drugs The Straight Facts: Antidepressants (ed: Triggle, D.
J.), Chelsea House Publishers, China, 2004.
[47] Brambilla, G., Mattioli, F., Martelli, A., Genotoxic and carcinogenic effects of antipsychotics and antidepressants, Toxicology, 261(3), 77-88, 2009.
[48] Whitaker-Azmitia, P. M., The discovery of serotonin and its role in neuroscience, Neuropsychopharmacology, 21, 2-8, 1999.
[49] Rapport, M. M., Green, A. A., Page, I. H., Partial purification of the vasoconstrictor in beef serum, Journal of Biological Chemistry, 174(2), 735-741, 1948.
[50] Twarog, B. M., Page, I. H., Serotonin content of some mammalian tissues and urine and a method for its determination, American Journal of Physiology-Legacy Content, 175(1), 157-161, 1953.
[51] Woolley, D. W., Shaw, E., A biochemical and pharmacological suggestion about certain mental disorders, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 40(4), 228, 1954.
[52] Gaddum, J. H., Picarelli, Z. P., Two kinds of tryptamine receptor, British Journal of Pharmacology, 120(1), 134-139, 1975.
74
[53] Barnes, N. M., Sharp, T., A review of central 5-HT receptors and their function, Neuropharmacology, 38(8), 1083-1152, 1999.
[54] Yan, W., Wilson, C. C., Haring, J. H., 5-HT1a receptors mediate the neurotrophic effect of serotonin on developing dentate granule cells, Developmental Brain Research, 98(2), 185-190, 1997.
[55] Gould, E., Serotonin and hippocampal neurogenesis, Neuropsycho-pharmacology, 21, 46-51, 1999.
[56] Marinesco, S., Carew, T. J., Serotonin release evoked by tail nerve stimulation in the CNS of Aplysia: characterization and relationship to heterosynaptic plasticity, The Journal of Neuroscience, 22(6), 2299-2312, 2002.
[57] Shuranova, Z. P., Burmistrov, Y. M., Strawn, J. R., Cooper, R. L., Evidence for an autonomic nervous system in decapod crustaceans, International Journal of Zoological Research, 2(3), 242-283, 2006.
[58] Reissig, C. J., Eckler, J. R., Rabin, R. A., Winter, J. C., The 5-HT1A receptor and the stimulus effects of LSD in the rat, Psychopharmacology, 182(2), 197-204, 2005.
[59] Gresch, P. J., Smith, R. L., Barrett, R. J., Sanders-Bush, E., Behavioral tolerance to lysergic acid diethylamide is associated with reduced
serotonin-2A receptor signaling in rat
cortex, Neuropsychopharmacology, 30(9), 1693-1702, 2005.
[60] Colas, J. F., Launay, J. M., Maroteaux, L., Maternal and zygotic control of serotonin biosynthesis are both necessary for Drosophila germband extension, Mechanisms of Development, 87(1), 67-76, 1999.
[61] Hoyer, D., Hannon, J. P., Martin, G. R., Molecular, pharmacological and functional diversity of 5-HT receptors, Pharmacology Biochemistry and Behavior, 71(4), 533-554, 2002.
[62] Gaspar, P., Cases, O., Maroteaux, L., The developmental role of serotonin: news from mouse molecular genetics, Nature Reviews Neuroscience, 4(12), 1002-1012, 2003.
[63] Murakami, Y., Kato, Y., Kabayama, Y., Tojo, K., Inoue, T., Imura, H., Involvement of growth hormone-releasing factor in GH secretion induced by serotoninergic mechanisms in conscious rats, Endocrinology, 119, 1089-1092, 1986.
[64] Mota, A., Bento, A., Penalva, A., Pombo, M., Dieguez, C., Role of the serotonin receptor subtype 5-HT1D on basal and stimulated growth hormone secretion, Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 80(6), 1973-1977, 1995.
75
[65] Handwerger, S., Plonk, J. W., Lebovitz, H. E., Bivens, C. H., Feldman, J.
M., Failure of 5-hydroxytryptophan to stimulate prolactin and growth hormone secretion in man, Hormone and Metabolic Research, 7(03), 214-216, 1975.
[66] Escamilla-Chimal, E. G., Hiriart, M., Sánchez-Soto, M. C., Fanjul-Moles, M. L., Serotonin modulation of CHH secretion by isolated cells of the crayfish retina and optic lobe, General and Comparative Endocrinology, 125(2), 283-290, 2002.
[67] Preskorn, S. H., Ross, R., Stanga, C. Y., Selective serotonin reuptake inhibitors. Antidepressants: Past, present and future, 241-262, Springer Berlin Heidelberg, Berlin, 2004.
[68] Draz, E. I., Emara, A. M., Saad, K. M., Badaway, A., S. E., Hassab E. N., Abd-Elgelil, H. Genotoxicity of some commonly used antidepressants (fluoxetine, sertraline and clomipramine), Mansoura Journal of Forensic Medicine and Clinical Toxicology, 17(2), 63-77, 2009.
[69] Slamon, D. N., Ward, T. H., Butler, J., Pentreath, V. W., Assessment of DNA damage in C6 glioma cells after antidepressant treatment using an alkaline comet assay, Archives of Toxicology, 75(4), 243-250, 2001.
[70] Johnson, D. J., Sanderson, H., Brain, R. A., Wilson, C. J., Solomon, K. R., Toxicity and hazard of selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants fluoxetine, fluvoxamine and sertraline to algae, Ecotoxicology and Environmental Safety, 67(1), 128-139, 2007.
[71] Laird, B. D., Brain, R. A., Johnson, D. J., Wilson, C. J., Sanderson, H., Solomon, K. R., Toxicity and hazard of a mixture of SSRIs to zooplankton communities evaluated in aquatic microcosms, Chemosphere, 69(6), 949-954, 2007.
[72] http://psychcentral.com/lib/2012/top-25-psychiatric-medication-prescriptions-for-2011 (Haziran, 2013)
[73] drugs.com/sertraline.htm (Haziran, 2013)
[74] Ferguson, J. M., The effects of antidepressants on sexual functioning in depressed patients: a review, The Journal of Clinical Psychiatry, 62, 22-34, 2000.
[75] Deiró, T. C. B. J., Manhães-de-Castro, R., Cabral-Filho, J. E., Barreto-Medeiros, J. M., Souza, S. L., Marinho, S. M. O. C., Barros, K. M. F. T., Sertraline delays the somatic growth and reflex ontogeny in neonate rats, Physiology & Behavior, 87(2), 338-344, 2006.
[76] http://www.rxlist.com/prozac-drug/clinical-pharmacology.htm (Haziran, 2013)
76
[77] Stahl, S. M. The prescriber's guide, Cambridge University Press, London, 2011.
[78] Önder, B. Ş., Türkiye’deki Drosophila melanogaster Doğal Populasyonlarında P Elementinin Coğrafi Dağılımı, Doktora Tezi, Hacettepe Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü, Ankara, 2009.
[79] Doane, W. W., Drosophila. Methods in Developmental Biology, 219-244, TY Crowell, New York, 1967.
[80] Ünlü, H., Drosophila melanogaster’de Ömür Uzunluğunun Genetik Denetimi, Doktora Tezi, Hacettepe Üniversitesi, Ankara, 1978.
[81] Brooks, B. W., Foran, C. M., Richards, S. M., Weston, J., Turner, P. K., Stanley, J. K., La Point, T. W., Aquatic ecotoxicology of fluoxetine, Toxicology Letters, 142(3), 169-183, 2003.
[82] Minagh, E., Hernan, R., O’Rourke, K., Lyng, F. M., Davoren, M., Aquatic ecotoxicity of the selective serotonin reuptake inhibitor sertraline hydrochloride in a battery of freshwater test species, Ecotoxicology and Environmental Safety, 72(2), 434-440, 2009.
[83] Bringolf, R. B., Heltsley, R. M., Newton, T. J., Eads, C. B., Fraley, S. J., Shea, D., Cope, W. G., Environmental occurrence and reproductive effects of the pharmaceutical fluoxetine in native freshwater mussels, Environmental Toxicology and Chemistry, 29(6), 1311-1318, 2010.
[84] Fong, P. P., Zebra mussel spawning is induced in low concentrations of putative serotonin reuptake inhibitors, The Biological Bulletin, 194(2), 143-149, 1998.
[85] Gust, M., Buronfosse, T., Giamberini, L., Ramil, M., Mons, R., Garric, J., Effects of fluoxetine on the reproduction of two prosobranch mollusks:
Potamopyrgus antipodarum and Valvata piscinalis, Environmental Pollution, 157(2), 423-429, 2009.
[86] Schultz, M. M., Furlong, E. T., Kolpin, D. W., Werner, S. L., Schoenfuss, H. L., Barber, L. B., Vajda, A. M., Antidepressant pharmaceuticals in two US effluent-impacted streams: occurrence and fate in water and sediment, and selective uptake in fish neural tissue, Environmental Science &
Technology, 44(6), 1918-1925, 2010.
[87] Nentwig, G., Effects of pharmaceuticals on aquatic invertebrates. Part II:
The antidepressant drug fluoxetine, Environmental Contamination and Toxicology, 52(2), 163-170, 2007.
[88] Péry, A. R. R., Gust, M., Vollat, B., Mons, R., Ramil, M., Fink, G., Garric, J., Fluoxetine effects assessment on the life cycle of aquatic invertebrates. Chemosphere, 73(3), 300-304, 2008.
77
[89] Henry, T. B., Kwon, J. W., Armbrust, K. L., Black, M. C., Acute and chronic toxicity of five selective serotonin reuptake inhibitors in Ceriodaphnia dubia, Environmental Toxicology and Chemistry, 23(9), 2229-2233, 2004.
[90] Flaherty, C. M., Dodson, S. I., Effects of pharmaceuticals on Daphnia survival, growth and reproduction, Chemosphere, 61(2), 200-207, 2005.
[91] Sánchez-Argüello, P., Fernández, C., Tarazona, J. V., Assessing the effects of fluoxetine on Physa acuta (Gastropoda, Pulmonata) and Chironomus riparius (Insecta, Diptera) using a two-species water-sediment test, Science of the Total Environment, 407(6), 1937-1946, 2009.
[92] Gullan, P. J., Cranston, P. S., The insects: an outline of entomology, 4th Edition, Wiley-Blackwell, London, 2010.
[93] Chen, B., Meinertzhagen, I. A., Shaw, S. R., Circadian rhythms in light-evoked responses of the fly's compound eye, and the effects of neuromodulators 5-HT and the peptide PDF, Journal of Comparative Physiology A, 185(5), 393-404, 1999.
[94] Lee, C. Y., Yau, S. M., Liau, C. S., Huang, W. J., Serotonergic regulation of blood glucose levels in the crayfish, Procambarus clarkii: site of action and receptor characterization, Journal of Experimental Zoology, 286(6), 596-605, 2000.
[95] Nässel, D. R., Neuropeptides in the nervous system of Drosophila and other insects: multiple roles as neuromodulators and neurohormones, Progress in Neurobiology, 68(1), 1-84, 2002.
[96] O’Kane, C. J., Drosophila as a model organism for the study of neuropsychiatric disorders, Molecular and Functional Models in Neuropsychiatry, Springer Berlin Heidelberg, 37-60, 2011.