• Sonuç bulunamadı

SONUÇ VE ÖNERİLER

Belgede Zerrin SEZGİN BAYINDIR (sayfa 194-200)

 P6 niozomlarının biyoadhezif Carbopol 974P ile kaplı formunun (K1 niozomu) safra tuzu çözeltisindeki stabilitesinin yüksek olduğu ve etkin maddenin % 0,1 Tween 80 içeren suni mide sıvısı ortamında salınmasını engellediği bulunmuştur.

 TEM analizi P6 ve K1 niozomlarının küresel yapısını göstermiştir. XRPD ve DSC analizi PCT’nin kristal yapıda olduğunu ancak niozomlara yüklendiğinde, çözünürlüğünü de artırabilecek şekilde amorf hale dönüştüğünü göstermiştir.

 P6 niozomları için yapılan ölçek büyütme (Scale up) çalışması 8 kata kadar artırılan üretim hacminde dahi niozomların belirlenen karakterizasyon parametrelerinde önemli değişikliklerin olmadığı görülmüştür. Yapılan 3 aylık stabilite çalışması niozomların liyofilize halde saklanmasının daha olumlu olabileceğini göstermiştir.

 Oral ve i.v. yolla sıçanlara uygulanan PCT yüklü niozomların farmakokinetik davranışları ve dokulardaki birikimi incelenmiştir. Oral olarak uygulanan K1 niozomlarının bağırsakta yüksek oranda tutuluma uğraması bu bölgelere ait kanser vakalarının tedavisi için umut verici olabilecektir. P6 niozomları, süspande forma ve K1’e göre AUC değerinde önemli bir artış sağlamıştır. Oral olarak uygulanan P6 ve K1 formülasyonlarının PCT süspansiyonuna göre biyoyararlanımı 3,8 ve 1,4 kat artırdığı bulunmuştur.

 İ.V. yolla uygulanan P6 niozomları sayesinde PCT, ticari olarak bulunan Taxol’e göre daha yüksek AUC, daha uzun t1/2 ve MRT göstermiştir. PCT’nin i.v. verilişi için piyasa preparatından daha üstün özelliklerde bir ilaç taşıyıcı sistemi başarı ile oluşturulmuştur. IV olarak uygulanan P6 niozomlarının Taxol’e göre biyoyararlanımı 4,4 kat artmıştır.

Elde edilen sonuçlar ışığıda aşağıda belirtilen ileri çalışmaların yapılması önerilmektedir:

 Oral yolla PCT verilişi için niozomlar gelecek vaat etmektedir. Bununla birlikte, daha fazla sayıda denek ve daha yüksek dozda etkin madde kullanılarak niozom formülasyonlarının PCT’nin biyoyararlanımını artırmadaki etkinliğinin desteklenmesinin uygun olacağı düşünülmektedir.

 İ.V. yolla uygulanan P6 niozomları 24 saat sonunda halen plazmada mevcut olduğundan, doku dağılımının bu süre ötesinde ve zamana bağlı olarak incelenmesi uygun olacaktır.

 Niozomların kanda uzun süreli sirkülasyonu ve düşük partikül büyüklükleri bu sistemlerin tümör dokularına hedeflendirilebileceğini göstermektedir. Bundan dolayı PCT içeren niozomların tümör oluşturulmuş hayvan modelinde veya kanser hücre kültürlerinde incelenmesi daha ileri derecede bilgi verecektir.

ÖZET

Paklitaksel’in Niozom Formülasyonlarının Hazırlanması, İn Vitro ve İn Vivo Olarak Değerlendirilmesi

Günümüzde farmasötik teknoloji alanında, etkin maddelerin biyoyararlanımını artıracak çeşitli ilaç taşıyıcı sistemler geliştirilmiştir. Bu sistemlerden niozomlar içerdikleri etkin maddenin stabilitesini artırmaları, farklı çözünürlüğe sahip etkin maddeleri taşıyabilmeleri, etkin maddelerin sirkülasyondan atılımını geciktiren biyolojik olarak geçimli ve immunojen olmayan sistemler oluşlarından dolayı dikkat çekmektedir.

Son yıllarda kanser, ölüm nedenleri arasında ön sıralarda yer almaktadır. Bu doktora tezi kapsamında meme, over, akciğer, baş ve boyun karsinomları ve akut lösemi tedavisinde kullanılan bir antineoplastik ajan olan Paklitaksel (PCT) model etkin madde olarak seçilmiştir. PCT’nin ince film yöntemi ile niozom formülasyonları hazırlanarak in vitro deneylerle karakterize edilmiştir. Niozomlar etkin madde yükleme yüzdesi, partikül büyüklüğü, zeta potansiyeli, etkin madde çıkışı, stabilite vb. açılardan değerlendirildikten sonra in vivo özellikleri incelenmiştir. İ.V. ve oral olarak Wistar sıçanlarına uygulanan formüllerin farmakokinetik özellikleri ve doku dağılımları değerlendirilmiştir.

PCT’nin niozomlara yüklenerek oral yolla verilmesi sonucunda elde edilen farmakokinetik verilerden AUC değeri süspande formuna göre artırmıştır. Oral yolla PCT verilişi için niozomlar gelecek vaat etmektedir. Carbopol kaplı niozomların bağırsakta yüksek oranda tutuluma uğraması ise bu bölgelere ait kanser vakalarının tedavisi için umut vericidir.

PCT’nin niozomlara yüklenerek i.v. olarak verilmesi durumunda, etkin maddenin kanda kalış süresinin piyasa preparatı olan Taxol’e göre önemli derecede arttığı bulunmuştur. Niozomal form ile kanserli dokuya hedeflendirme yaparak daha düşük doz ile tedavi yapmak mümkün olabilecektir. Dolayısıyla ilaca bağlı gözlenebilecek toksik etkiler de azalacaktır. İ.V. yolla PCT uygulaması için piyasa preparatından daha üstün özelliklerde bir ilaç taşıyıcı sistemi başarı ile oluşturulmuştur.

Anahtar Sözcükler: Biyoyararlanım, Farmakokinetik, Niozomlar, Noniyonik Sürfaktanlar, Paklitaksel.

SUMMARY

Preparation of niozomal Paclitaxel formulations and their in vivo and in vitro evaluation

Today in pharmaceutical technology area many drug carrier systems are developed to improve the bioavailability of active agents. Among these systems niosomes received attention because they are biocompatible and nonimmunogenic systems that delay the clearance of active agents from circulation, improve the drug stability and entrap drugs with different solubility.

In recent years cancer occupies a leading position among the death causes. In this PhD thesis an antineoplastic agent, Paclitaxel (PCT), which is used in the treatment of breast, over, lung, head and neck carcinomas and acute leukemia, was selected as a model drug. The niosomal formulations of PCT were prepared by thin film method and characterized by in vitro experiments. Niosomes were evaluated in terms of drug loading efficiency, particle size, zeta potential, drug release, stability etc. and their in vivo properties were studied. The pharmacokinetic properties and tissue distribution of orally and intravenously administered formulations were evaluated in Wistar rats.

Among the pharmacokinetic parameters the AUC value obtained by oral administration of PCT loaded niosomes was increased with respect to the suspension form of PCT. Niosomes are promising drug delivery systems for oral PCT administration. The accumulation of PCT in intestine upon oral Carbopol coated niosome administration found to be beneficial for cancer treatment in this area.

It was shown that intravenous administration of PCT loaded niosomes significantly improves the retention time of PCT in blood compared to Taxol. A cure with lower doses of PCT would be possible with niosomal forms by targeting the cancer cells. By this way possible toxic side effects of the drug can be reduced. A drug delivery system with superior properties than marketed drug was successfully prepared for intravenous administration of PCT.

Keywords: Bioavailability, Pharmacokinetics, Niosomes, Nonionic Surfactants, Paclitaxel.

KAYNAKLAR

ABDELBARY, G., EL-GENDY, N. (2008). Niosome-encapsulated gentamicin for ophthalmic controlled delivery. AAPS PharmSciTech., 9(3): 740-747.

AGARWAL, R., KATARE, O.P., VYAS, S.P. (2001). Preparation and in vitro evaluation of liposomal/niosomal delivery systems for antipsoriatic drug dithranol. Int. J. Pharm., 228: 43–52.

AGGARWAL, D., GARG, A., KAUR, I.P. (2004). Development of a topical niosomal preparation of acetazolamide: preparation and evaluation. J. Pharm. Pharmacol., 56:

1509–1517.

AGGARWAL, D., KAUR, I.P. (2005). Improved pharmacodynamics of timolol maleate from a mucoadhesive niosomal ophthalmic drug delivery system. Int.J. Pharm., 290:

155–159.

AGGARWAL, D., PAL, D., MITRA, A.K., KAUR, I.P. (2007). Study of the extent of ocular absorption of acetazolamide from a developed niosomal formulation, by microdialysis sampling of aqueous humor. Int. J. Pharm., 338: 21–26.

ALSARRA, I.A., BOSELA,A., AHMED, A. S.M., MAHROUS, G.M. (2005). Proniosomes as a drug carrier for transdermal delivery of ketorolac. Eur. J. Pharm. Biopharm., 59 (3): 485–490.

ANDERSEN, A., WARREN, D.J., BRUNSVIG, P.F., AAMDAL, S., KRISTENSEN, G.B., OLSEN, H. (2006). High sensitivity assays for docetaxel and paclitaxel in plasma using solid-phase extraction and high-performance liquid chromatography with UV detection. BMC Clinical Pharmacology, 6(2): 1-10.

ARUNOTHAYANUN, P., M.-S. BERNARD, D.Q.M., CRAIG, UCHEGBU, I.F., A.T.

FLORENCE. (2000). The effect of processing variables on the physical characteristics of non-ionic surfactant vesicles (niosomes) formed from a hexadecyl diglycerol ether.

Int. J. of Pharm., 201: 7–14.

ATTIA, I.A., EL-GIZAWY, S.A., FOUDA, M.A., DONIA, A.M. (2007). Influence of a Niosomal Formulation on the Oral Bioavailability of Acyclovir in Rabbits. AAPS PharmSciTech., 8(4): 106.

AZEEM, A., ANWER, M.K. AND TALEGAONKAR, S. (2009). Niosomes in sustained and targeted drug delivery: some recent advances. J. Drug Targeting., 17(9): 671–689.

Belgede Zerrin SEZGİN BAYINDIR (sayfa 194-200)

Benzer Belgeler