Paternalizm ve Rıza Problemi(consent)

Em todos os 12 casos do estudo foi possível a determinação do(s) LS e a taxa de detecção foi de 100% com a associação do azul patente e tecnécio. Não foi observada

nenhuma complicação referente a pesquisa do LS.Em um caso, a pesquisa do LS com tecnécio foi prejudicada pela impossibilidade de leitura da irradiação nos linfonodos devido a contaminação do campo operatório ocorrida após a injeção acidental do tecnécio na luz gástrica. Desta forma, a taxa de detecção dos LS tendo o tecnécio como o único marcador foi de 83%.

Foram encontrados LS marcados pelo o azul patente isolado em seis casos, marcados pelo o tecnécio isolado em cinco casos e marcados por ambos marcadores em dez casos. O estadiamento linfonodal final só não foi corretamente determinado em um caso, conferindo sensibilidade de 91,6% e falso negativo de 8,3%.

Foram encontrados 56 LS, sendo 14 marcados apenas para o azul patente, seis marcados apenas para o tecnécio e 36 identificados pelos dois marcadores. Porém um dos nódulos identificados como linfonodo corado pelo azul patente era nódulo de gordura à avaliação histológica.

Desta forma, 13 LS foram identificados somente pelo azul patente e 36 LS pelos dois marcadores, num total de 49 dos 55 LS, resultando em sensibilidade de 89,1% na identificação dos LS. Por sua vez, seis LS foram identificados somente pelo o tecnécio e 36 pelos dois marcadores, num total de 42 dos 55 LS, resultando em sensibilidade de 76,4% na identificação dos LS.

A presença de metástase foi detectada em seis LS corados pelo azul patente, dois LS identificados pelo tecnécio e 13 LS identificados pelos dois marcadares (TAB. 4).

TABELA 4 – Correlação entre o número de linfonodos sentinelas e de metástases em linfonodos sentinelas marcados pelo azul patente, tecnécio e ambos em pacientes com carcinoma gástrico submetidos a ressecção cirúrgica com finalidade curativa (n=12).

Número de LS Metástase em LS

AP 13 6 (46,1%)

Tecnécio 6 2 (33,3%)

AP e tecnécio 36 13 (36,1%)

Total 55 21 (38,1%)

LS = linfonodo sentinela; AP = azul patente

O número de LS variou de um a dez linfonodos por paciente, média de 4,5 linfonodos. Em três pacientes, os LS estavam exclusivamente em grupo linfonodal N2 (cadeia 7) e estes eram pacientes com infiltração tumoral até a muscular própria ou a serosa. Em dois casos os LS estavam exclusivamente em grupo linfonodal N1 (cadeias 3, 4 e 6) e estes pacientes apresentavam tumores infiltrando mucosa e muscular própria. A distribuição dos LS foi preferencialmente para as cadeias 7 e 6, sendo 27 linfonodos para a primeira e 12 linfonodos para a segunda, compreendendo 70,9% dos LS (TAB. 5).

TABELA 5 – Distribuição do número de linfonodos sentinelas e suas respectivas cadeias linfonodais perigástricas e extraperigástricas em pacientes com carcinoma gástrico submetidos a ressecção cirúrgica com finalidade curativa (n=12).

Cadeia 1 Cadeia 2 Cadeia 3 Cadeia 4 Cadeia 5 Cadeia 6 Cadeia 7 Cadeia 8

Número de LS

4 1 4 5 1 12 27 1

LS= Linfonodo sentinela

Dos 46 linfonodos metastáticos, 21 eram LS sendo três localizados na cadeia 1, um na cadeia 2, um na cadeia 3, um na cadeia 4, quatro na cadeia 6 e onze na cadeia 7. Dentre os 25 LNS, quatro localizavam-se na cadeia 1, dois na cadeia 2, dois na cadeia 3, um na cadeia 5, quatro na cadeia 6, cinco na cadeia 7, cinco nas cadeias 8/9/11/12ª, dois na cadeia 13 (TAB. 6).

TABELA 6 – Correlação entre os linfonodos sentinelas acometidos e linfonodos não-sentinelas

acometidos e sua distribuição nas cadeias linfonodais perigástricas e extraperigástricas em pacientes com carcinoma gástrico submetidos a ressecção gástrica com finalidade curativa (n=12). Cadeia 1 Cadeia 2 Cadeia 3 Cadeia 4 Cadeia 5 Cadeia 6 Cadeia 7 Cadeia 8/9/11/12a Cadeia 13 LS 3 1 1 1 - 4 11 - - LNS 4 2 2 - 1 4 5 5 2

O tipo histológico predominante foi o intestinal de Laurén (oito casos), e o número de LS e LNS bem como a presença ou ausência de metástases linfonodais entre os tipos difuso e intestinal de Laurén foram discrepantes (TAB. 7-8).

TABELA 7 – Correlação entre o total dos linfonodos dissecados e total de linfonodos

metastáticos com o tipo histológico de Laurén em pacientes com carcinoma gástrico submetidos a ressecção cirúrgica curativa (n=12).

Tipo histológico Total de linfonodos

dissecados Total linfonodos metastáticos Intestinal 245 27 (11%) Difuso 141 19 (13,5%) Total 386 46 (11,9%)

TABELA 8 – Correlação entre o tipo histológico de Laurén e o número total de linfonodos

sentinelas e número de linfonodos sentinelas metastáticos em pacientes com carcinoma gástrico submetidos a ressecção cirúrgica curativa (n=12).

Tipo histológico Número de LS Número de LS

metastáticos

Intestinal 37 13 (35,1%)

Difuso 17 8 (47,0%)

Total 54 21 (38,2%)

Em cinco dos pacientes estudados, os LS não apresentavam metástase tumoral à avaliação histológica de rotina ao HE, incluindo a análise após multisecção linfonodal que era realizada rotineiramente nestes linfonodos. Porém, em dois destes casos não foi possível determinar a presença ou não de micrometástase à IHC porque não havia registro no Departamento de Anatomia Patológica e Medicina Legal da FM-UFMG especificando quais eram os linfonodos que foram submetidos a multisecção, o que inviabilizou o estudo IHC destas lâminas. Estes dois pacientes com estadiamento pN0, foram excluídos da análise da frequência de micrometástase à IHC. Nos outros três casos, os LS foram negativos para presença de micrometástase tanto à multisecção, quanto à IHC. Sendo assim, neste estudo a frequência de micrometástase foi de 0%.

Em um destes cinco pacientes foi encontrada metástase salteada (20%), ou seja os LS estavam livres de tumor na avaliação ao HE, multissecção linfonodal e IHC, mas alguns LNS estavam acometidos. Tratava-se de paciente com tumor invasor até a muscular própria, acometendo a curvatura menor do terço médio, com diâmetro de 3,0cm x 2,0cm, do tipo intestinal de Laurén, com invasão linfática. Nesse caso foram encontrados quatro LS marcados pelo azul patente e tecnécio e todos estavam localizados na cadeia 7. A imunoistoquímica não alterou os resultados inicialmente obtidos com a avaliação histológica de rotina ao HE e à multisecção linfonodal.

Na presente casuística, predominaram os pacientes com tumores em fase avançada, já com invasão profunda da parede gástrica e disseminação para cavidade peritoneal. Em alguns casos, inclusive, foi observada invasão de órgãos contíguos, o que causou a exclusão de sete pacientes (34%) da seleção inicial de 24 pacientes. Tal fato também é observado na literatura ocidental onde o diagnóstico do CG ainda é feito em fase avançada e, inclusive, em alguns casos, na vigência de doença metastática no momento do diagnóstico42,43. Outro paciente foi excluído do estudo porque o diagnóstico pré- operatório de CG não foi confirmado após avaliação histológica da peça cirúrgica.

No atual estudo, o diâmetro tumoral médio foi superior ao que tem sido observado na literatura, pois, na maioria dos estudos publicados, considera-se diâmetro tumoral acima de 5,0cm como critério de exclusão devido, principalmente, a alta incidência de metástase linfonodal e destruição das vias naturais de drenagem linfática perigástricas o

que, nestes casos, justificaria a realização de linfadenectomia radical “de princípio”,

além de prejudicar a pesquisa do LS24,26,40. Não se considerou esse critério de exclusão nesse estudo, pois o seu objetivo principal foi avaliar a aplicabilidade da pesquisa do LS e identificar as possíveis dificuldades técnicas para sua realização, estabelecendo medidas que possam facilitar sua divulgação em nosso meio.

Dos 16 pacientes restantes, dois foram excluídos por não concordarem com a participação no estudo pelo temor da utilização de material radioativo e outros dois por não ter sido possível agendar, concomitantemente, a operação com a presença da equipe do Serviço de Medicina Nuclear. Estes fatos demonstram certa limitação para a realização da pesquisa do LS utilizando material radioativo, não só pelo nível de entendimento por parte dos pacientes, como também pelas dificuldades encontradas no

agendamento, no deslocamento do médico especializado em Medicina Nuclear e no transporte dos equipamentos necessários, o que independe da vontade das pessoas envolvidas neste processo. Outros autores também relacionaram estas dificuldades como fatores limitantes para a pesquisa do LS utilizando material radioativo33,44. Entretanto, estes são empecilhos iniciais que podem ser superados com a maior divulgação e conhecimento do método se este se mostrar efetivo.

O tamanho tumoral interferiu diretamente na pesquisa do LS, tanto para as lesões muito pequenas, quanto para as de maiores dimensões. No desenho deste estudo, a pesquisa do LS foi baseada na identificação palpatória e visual do tumor, na injeção peroperatória dos marcadores e observação de sua migração através das cadeias linfáticas.

Os tumores muito pequenos eram dificilmente palpados e espessamentos inespecíficos das pregas gástricas eram facilmente confundidos com o tumor. Isto, em algumas situações, nos induziu a injetar os marcadores em local incorreto, não contemplando todo o perímetro tumoral, o que pode ter prejudicado a identificação correta dos LS. Nestes casos, a injeção endoscópica dos marcadores teria sido mais adequada, por permitir a visualização direta do tumor e a injeção correta dos marcadores nos pontos pré-definnidos..

Nos tumores muito volumosos, especialmente naqueles com invasão da serosa e retração tecidual adjacente, torna-se muito difícil a identificação dos limites tumorais e, em alguns casos, até a identificação dos limites da parede gástrica, não sendo infrequente a presença de massas linfonodais tumorais perigástricas. Essas alterações podem dificultar a injeção dos marcadores em posição adequada.

Um dos pacientes desta casuística, que apresentava volumoso tumor de cárdia, com retração e rigidez da parede gástrica, apresentava metástase linfonodal evidente em cadeia 7, com formação de massa de linfonodos coalescentes. Nesse caso, foi difícil a identificação do local correto para injeção dos marcadores na parede gástrica. Foram observados linfonodos positivos para o azul patente bem como para o tecnécio e não foi possível sua individualização. Neste caso, os seis linfonodos identificados na avaliação anatomopatológica foram considerados positivos para a pesquisa combinada do tecnécio e azul patente e todos eles estavam acometidos. Desta forma, como já confirmado por outros autores33,40, pacientes com tumores volumosos não são candidatos a pesquisa do LS, não só pelas dificuldades de manuseio do estômago no peroperatório, como também

pela necessidade de linfadenectomia radical “de princípio” para se atingir a ressecção

tumoral adequada.

Observou-se também que a localização do tumor no estômago pode dificultar a pesquisa do LS. Nas lesões de localização proximal em curvatura menor e com extensão para parede posterior e anterior, o acesso ao local para a injeção dos marcadores pode ser difícil, especialmente quando o paciente apresenta abdome com diâmetro ântero- posterior aumentado associado a obesidade. Essa situação pode favorecer a injeção dos marcadores em local incorreto alterando o resultado da pesquisa. Por isto, alguns autores recomendam a injeção endoscópica rotineira dos marcadores para evitar esta limitação que pode ocorrer durante a pesquisa do LS45.

No presente estudo, o volume injetado de fármacos na parede gástrica foi de 0,2ml em cada ponto. No total foram utilizados 1,6ml sendo 0,8ml de tecnécio e 0,8ml de azul patente. Foi realizada a injeção de volume padronizado para a pesquisa do LS e,

portanto, não pudemos avaliar a relação de volume injetado do marcador e o número de LS encontrados. Porém há relato, na literatura, sobre a relação direta entre o volume injetado dos marcadores e o número de LS identificados. Volume total superior a 4ml pode levar a identificação de grande número de LS, as vezes superior a 20 linfonodos.Dessa forma, recomenda-se que este volume não ultrapasse 2ml40.

Na presente casuística, observou-se que o tempo gasto para a injeção do marcador e sua percepção nos LS foi de apenas 5 a 10min, sendo que a pesquisa do LS acrescentou cerca de 30 a 40min ao procedimento cirúrgico. Há correspondência deste tempo observado e aquele descrito na literatura tanto que, alguns autores ressaltam a necessidade de injeção peroperatória dos corantes devido a sua rápida migração através dos canais linfáticos34.

Foram observados alguns aspectos interessantes durante a injeção dos marcadores no período peroperatório, especialmente com o manuseio do azul patente. Este marcador tem excelente capacidade de difusão e cora os tecidos e materiais cirúrgicos ao mínimo contato. Portanto, se a luva utilizada no momento da aspiração do material for corada pelo azul patente, ela deve ser trocada antes de haver contato com o paciente para evitar tingimento dos tecidos, o que poderia falsear a identificação do(s) LS. O mesmo cuidado deve ser tomado com as seringas, que devem ser limpas externamente após a aspiração do azul patente e posicionadas em local isolado na mesa de instrumental cirúrgico até a sua utilização. O fracionamento do volume em quatro seringas de 1ml, sendo 0,2 ml em cada seringa, diminui o risco de gotejamento do corante logo após sua injeção, tornando o procedimento mais limpo e eficiente. Este cuidado foi desenvolvido durante a realização deste estudo e os benefícios foram notados logo após sua aplicação.

Foram observados 55 LS com média de 4,5 linfonodos por paciente e todos estavam localizados em cadeias linfonodais N1 e N2. O número médio de LS encontrados está de acordo com a Literatura46,47. Não foram identificados LS em nível linfonodal N3. A taxa de detecção do LS foi de 100%. A sensibilidade da pesquisa do LS para diagnóstico de metástase linfática foi de 91,6%, com falso negativo de 8,3%. Este resultado está de acordo com a maioria dos estudos que apresentam sensibilidade e falso negativo para a pesquisa combinada do LS próxima de 80% e 8%, respectivamente.29,47,48.

A taxa de detecção do LS por meio da leitura da irradiação emitida pelo tecnécio foi de 91,6% já que, em um paciente, ocorreu contaminação do campo operatório por injeção acidental do fármaco na luz gástrica. Alguns autores sugerem que, na identificação do LS empregando substâncias radioativas, a leitura da irradiação seja complementada no pós-operatório imediato, em fase ex-vivum, com a peça cirúrgica distendida em mesa auxiliar.

Desta forma, poder-se-iam reduzir as dificuldades técnicas peroperatórias da pesquisa do LS impostas pela interferência na leitura causada pela irradiação emitida a partir do ponto de injeção do tecnécio na parede gástrica ou, também, nas situações em que ocorre a injeção do tecnécio na luz do órgão. Ressalta ainda a possibilidade de fazer varredura imediata de todo o campo operatório após a retirada do estômago, com a finalidade de identificação de linfonodos em cadeias distantes do tumor primário (N3)24. A localização mais comum dos LS deu-se em cadeias 6 e 7, compreendendo 70,9% do total de LS encontrados. Em um caso (8,3%), os LS encontravam-se exclusivamente em

grupo linfonodal N1, em quatro casos (25%), os LS encontravam-se exclusivamente em grupo linfonodal N2 e, na maioria das vezes (58,3%), os LS encontravam-se nos grupos linfonodais N1 e N2. De certa forma, estes resultados não estão alinhados com aqueles descritos na Literatura, onde os LS pertencem exclusivamente a cadeia linfonodal N1 em 62% das vezes e são exclusivos dos grupos linfonodais N2 em 13% dos casos. Tal fato pode relacionar-se ao estadio avançado dos tumores constantes nesta casuística bem como ao tamanho reduzido da amostragem. Estes dados reforçam a importância das cadeias linfáticas perigástricas e da cadeia junto a artéria gástrica esquerda como via de drenagem tumoral40,49,50.

A frequência de micrometástase encontrada foi de 0%. Este resultado deve-se, talvez, ao pequeno número de casos estudados somando-se ao fato de que foram inutilizados dois registros nos quais o estadiamento linfonodal inicial era N0. Outro fator que poderia correlacionar-se a isto seria o método utilizado para a multisecção linfonodal. Os cortes foram manuais e, desta forma, é difícil padronizar o tamanho dos fragmentos em milímetros e secções ainda menores não foram obtidas. Considera-se que a IHC e a RT- PCR possuem maior sensibilidade para a detecção das micrometástases51,52. Em estudo publicado por Arigami et al.53, a incidência de micrometástase ao HE foi de 8,2% e à IHC de 13,7%. Metástases não identificadas pela IHC foram encontradas em 23% dos pacientes quando aplicada a técnica de RT-PCR. Apesar da elevada frequência de micrometástase observada por aquele autor, todas elas estavam contidas nos LS.

O estadiamento linfonodal final foi pN0 em quatro pacientes. Foi observada metástase linfática nos outros oito pacientes e, em todos eles, os tumores eram avançados locoregionalmente, T2a e T3. Destes, sete pacientes apresentavam LS acometidos. No

outro paciente no qual o tumor era volumoso (3,0 x 2,0cm) e acometia a camada muscular, o LS estava livre de metástase mas, os LNS estavam acometidos pelo tumor, caracterizando um caso de metástase salteada. A frequência de metástase salteada encontrada foi de 20%. Na literatura, a frequência de metástases salteadas tem variado de 9,2% a 16,7%14,54 e poderia estar relacionada com a via de drenagem linfática diretamente para cadeias de segundo nível de acometimento tumoral e com a profundidade de acometimento tumoral da parede gástrica porque espera-se vias entrecruzadas de drenagem linfática a partir da camada muscular do estômago. A metástase salteada poderia ocorrer ainda nos tumores volumosos, situação na qual poderia haver oclusão da via de drenagem linfática de determinado segmento gástrico por êmbolo tumoral41,55.

De forma semelhante ao que ocorre nas micrometástases, há tendência de se encontrar as metástases salteadas nos mesmos grupos linfonodais dos LS13,56. No atual estudo, a metástase salteada ocorreu somente em um caso e estava presente em LNS da cadeia 7, a mesma cadeia linfonodal onde foi encontrado o LS.

- A pesquisa do LS é técnica exequível em pacientes com CG e não apresentou complicações neste estudo;

- A percepção do LS é possível na grande maioria dos casos;

- O método apresenta alta sensibilidade (91,6%), mas cursa com índice não desprezível de falso negativo (8,3%);

- A taxa de detecção do LS foi de 100%. Quando considerado somente o azul patente a taxa de detecção foi de 89,1% e se considerado somente o tecnécio a taxa de detecção foi de 76,4%;

- Nas situações em que se optar pela pesquisa do LS utilizando um único marcador, o azul patente é o mais adequado pelo seu baixo custo, facilidade de aplicação e reprodutibilidade;

- O manuseio do azul patente no peroperatório deve ser cuidadoso para reduzir as chances de pigmentação inadequada dos tecidos;

- A obesidade e o tamanho do tumor são fatores limitantes para a pesquisa do LS;

- Os índices de falso negativo e de metástases salteadas restringem sua aplicação com método único de limitação da linfadenectomia.

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