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In document FÂRÂBÎ’NİN TABİAT FELSEFESİ (Page 46-52)

L'AUDC à une dose de 13 à 15 mg / kg / jour est le traitement de première intention de la CBP. Le médicament est initié progressivement et généralement administré en deux doses fractionnées, bien qu'il puisse être administré une fois par jour pour améliorer la compliance, en particulier au coucher. Les mécanismes d'action proposés de l'AUDC sont multiples et comprennent des propriétés cholérétiques, cytoprotectrices, anti-inflammatoires et immunomodulatrices [97]. Un certain nombre d'études ont montré l'intérêt de l'AUDC dans ce contexte [98-99]. Des études individuelles ont mis en évidence des signes cohérents d'amélioration de la biochimie hépatique. Certaines études avec un suivi prolongé ont également montré une amélioration de la survie [100, 101, 99].

L'AUDC est largement utilisé et a démontré sa capacité à réduire le taux de transplantation hépatique [102]. Dans une méta-analyse internationale 4845 patients, les sujets traités à l’AUDC ont significativement amélioré la survie sans greffe à 5, 10 et 15 ans par rapport aux sujets non traités (90%, 78% et

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66%, contre 79%, 59% et 32%, respectivement) [103]. Le médicament est utilisé chez les patients à n'importe quel stade de la CBP, à condition de cholestase biologique. Toutefois, les patients dont le stade histologique est précoce réagissent généralement plus favorablement à l’AUDC que les patients présentant une maladie avancée, bien que les patients présentant une maladie avancée puissent bénéficier de la survie ou éviter une greffe du foie avec ce traitement [99].

La dose d'AUDC est importante. Une étude comparant trois doses différentes d’AUDC a montré qu’une dose de 13 à 15 mg / kg / jour semblait supérieure à une dose inférieure de 5 à 7 mg / kg / jour ou à une dose supérieure de 23 à 25 mg / kg / jour [104].

La posologie n'a pas besoin d'être ajustée pour une insuffisance hépatique ou rénale.

Une amélioration des tests hépatiques est généralement observée en quelques semaines et 90% de l’amélioration se produit habituellement entre 6 et 9 mois. Environ 2% des patients verront leur biochimie hépatique s'être normalisée après 2 ans [105].

2. Acide obéticholique (AOC) :

L’acide obéticholique est un acide biliaire qui agit comme agoniste du récepteur FXR avec des propriétés anti-cholestatique et anti-fibrosante.

Une étude a montré l’efficacité de l’acide obéticholique pour améliorer la biologie et l’élastométrie des patients atteints de CBP [106]. L’acide obéticholique a désormais l’AMM pour le traitement de la CBP en deuxième intention, soit en monothérapie en cas d’intolérance à l’AUDC, soit en association à l’AUDC en cas d’absence de réponse biologique à l’AUDC [107]. L’acide obéticholique a pour principal effet secondaire, la majoration du prurit. L’augmentation progressive de la posologie de l’acide obéticholique (5 mg/j puis après 3- 6 mois : 10 mg/j) permet de diminuer ce risque de majoration du prurit. Le recul est encore insuffisant pour savoir si ce traitement par acide obéticholique est capable augmenter la survie des patients atteints de CBP. Le bénéfice de l'AOC chez les patients présentant une insuffisance hépatique décompensée n'est pas établi. En outre, en septembre 2017, la Food and Drug Administration a émis un avertissement concernant une administration inappropriée de l'AOC chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (Child B et C), associée à une aggravation de la CBP et au décès. Par conséquent, l'utilisation de l'AOC chez les patients atteints de CBP décompensée n'est pas recommandée.

87 3. Fibrates

Les fibrates (bézafibrate et fénofibrate) ce sont des agonistes PPAR alpha, récepteur membranaire de l’hépatocyte. ils sont utilisés pour le traitement de l’hypertriglycéridémie ont une action anti-cholestatique impliquant un effet anti- inflammatoire, une diminution de la synthèse des acides biliaires et une

augmentation de la sécrétion des phospholipides [108]. De nombreuses études ont montré que les fibrates, associés l’AUDC, étaient capables d’améliorer les tests hépatiques au cours de la CBP [109]. Ces résultats prometteurs ont été confirmés par un essai contrôlé randomisé multicentrique mené chez les patients avec CBP non répondeurs à l’AUDC [110]. Un essai randomisé (bézafibrate 400 mg/j versus placebo) montre une diminution des PAL de façon significative et durable sous bézafibrate par rapport au placebo. (Étude Bezurso de phase 3, EASL 2017).

Les effets secondaires possibles des fibrates sont une hépatotoxicité, une insuffisance rénale et la survenue de douleurs musculaires. Contrairement à l’acide obéticholique, les fibrates présentent l’avantage de pouvoir améliorer le prurit au cours de la CBP [111]. Néanmoins, ce traitement n’a pas encore l’AMM au cours de la CBP.

4. Budésonide :

Un autre traitement prometteur pour la prise en charge des patients CBP non répondeurs à l’AUDC est le budésonide. Le budésonide est un corticoïde à forte extraction hépatique avec moins d’effets secondaires que les corticoïdes

classiques. Des données préliminaires ont montré son efficacité pour améliorer les tests hépatiques et l’histologie hépatique au cours de la CBP [112]. Le budésonide fait actuellement l’objet d’une étude contrôlée randomisée dont les résultats sont en attente. Ce traitement n’est pas indiqué chez les patients

cirrhotiques.

5. Autres médicaments :

D'autres médicaments ont été testés, mais aucun n'a été trouvé comme agent bénéfique. Ceux-ci comprennent le chlorambucil, la pénicillamine, la cyclosporine, les corticostéroïdes, l'Azathioprine, le mycophénolate mofétil, la thalidomide, le méthotrexate, le malotilate et la colchicine. [113, 114, 115]

Beaucoup d'entre eux ont été utilisés en association avec l'AUDC pour voir si une amélioration supplémentaire de la maladie du foie pourrait être réalisée. Doubler la dose de l’AUDC et ajouter de la colchicine, du méthotrexate ou de la silymarine ne sont pas bénéfiques par rapport à ceux obtenus avec l'AUDC seul [116, 117, 118].

88 A. La transplantation hépatique :

La transplantation hépatique est le seul traitement curatif de la CBP. Elle est indiquée en cas de cirrhose décompensée MELD >15, Child>9, d’ictère avec une bilirubine totale supérieure à 6 mg / dL, [119,120] ou exceptionnellement en cas de prurit réfractaire. La fatigue chronique n’est pas une indication de greffe car ce symptôme n’est pas universellement réversible après une greffe du foie. Au milieu des années 80, la CBP était la principale indication de la transplantation du foie aux États-Unis. Deux décennies plus tard, une étude a montré que, malgré l'augmentation du nombre de greffes effectuées aux États-Unis au cours des 10 dernières années, le nombre de patients nécessitant une greffe suite à une CBP avait diminué d'environ 20%. Dans une étude plus récente interrogeant la base de données United Network for Organ Sharing, la fréquence des greffes de foie pour la CBP diminuait à nouveau [121]. Les résultats de la greffe de foie pour les patients atteints de CBP sont plus favorables que pour presque toutes les autres catégories de maladies. Dans la même étude, les taux de survie après greffe à 1, 3, 5 et 10 ans étaient de 85%, 80%, 78,1% et 71,9%. Les taux de survie des patients au cours de l’année étaient respectivement de 90,2%, 86,7%, 84,4% et 79%. [121] L'ostéopénie peut s'aggraver pendant les six premiers mois suivant la transplantation, mais la densité minérale osseuse revient à son niveau initial après 12 mois et s'améliore par la suite [122]. Environ 20% à 30% des patients atteints de CBP qui subissent une transplantation développent une maladie récurrente sur 10 ans, et jusqu'à 50% le font au bout de 20 ans de suivi. Le délai médian avant récidive est de 3 à 6 ans. [123, 124]

L’AUDC améliore les biochimies hépatiques et peut retarder la progression histologique de la CBP récurrente. Bien que l’influence de l’AUDC sur l’évolution naturelle de la maladie récurrente nécessite des études complémentaires dans le cadre d’essais contrôlés randomisés, [125] les patients avec transplantation hépatique après AUDC semblent présenter des taux de récurrence inférieurs à ceux des patients n'ayant pas reçu d'AUDC après transplantation (21 % versus 62%; p = 0,004). [124]. Après la transplantation hépatique, le prurit s'améliore, le syndrome sec reste inchangé, la maladie osseuse s'aggrave au début puis s'améliore, et l'AMA peut persister ou réapparaître, mais ne signale pas la récurrence de la CBP. La fatigue s'améliore chez un sous-groupe de patients atteints de CBP, mais une fatigue modérée à sévère continue d'affecter près de la moitié des patients deux ans après la transplantation du foie [126].

Les taux de survie globale et du greffon après transplantation sont parmi les plus élevés enregistrés. La survie à 5 ans après transplantation hépatique pour CBP

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est estimée à 80 % [127]. Le risque de récidive de la CBP sur le greffon est de 50% à 10ans et pourrait justifier d’un traitement préventif par AUDC au long cours à la même posologie que le traitement curatif [128].

Dans notre série 2 patients ont été enregistrés sur le registre de transplantation hépatique (les deux pour prurit réfractaire et bilirubinémie >6mg/dl) dont une a bénéficiée du geste.

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